【商品名】恩必普

【产品名称】丁苯酞软胶囊

【汉语拼音】DingBenTaiRuanJiaoNang

【英文名】Butylphthalide Soft Capsules

【成分】本品主要成份为丁苯酞。其化学名称：消旋-3-正丁基苯酞(简称丁苯酞或记作NBP）。

【性状】本品为软胶囊，内容物为淡黄色或黄色油状液体。

【适应症】用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。

【用法用量】根据现有临床研究的用药方法，本品可与复方丹参注射液联合使用。空腹口服。一次两粒（0.2g），一日三次，二十天为一疗程，或遵医嘱。

【不良反应】

本品不良反应较少，主要为转氨酶轻度一过性升高，根据随访观察病例，停药后可恢复正常。偶见恶心、腹部不适及精神症状等。

在丁苯酞Ⅱ、Ⅲ期临床研究中，不良反应发生率见表1：

对丁苯酞治疗组中ALT 及AST 升高情况进一步分析发现，以轻度为主，详见表2。

在丁苯酞IV 期临床试验中，经对2050例患者的观察，未发现新的不良反应，总的不良反应发生率和转氨酶异常率均低于II、III 期临床时数据；恩必普与低分子肝素、阿司匹林、降纤酶分别合用时，未见新的不良反应。

【注意事项】

1、餐后服用影响药物吸收，故应餐前服用。

2、肝、肾功能受损者慎用。

3、用药过程中需注意转氨酶的变化。

4、本品尚未进行出血性脑卒中临床研究，暂不推荐出血性脑卒中患者使用。

5、有精神症状者慎用。

【禁忌】下列患者禁用：

1、对本品过敏者。

2、有严重出血倾向者。

【孕妇及哺乳期妇女用药】本品尚未对妊娠期和哺乳期妇女的疗效和安全性进行研究。

【儿童用药】本品用于儿童的疗效、安全性尚未建立。

【老年用药】参见用法用量。 

【药物相互作用】尚不明确。

【药物过量】尚无过量报道。

【药理毒理】

药理作用：

本品为消旋-3-正丁基苯酞，结构与天然的l-3-正丁基苯酞相同。本品通过提高脑血管内皮NO和PG I 2的水平，降低细胞内钙离子浓度，抑制谷氨酸释放，减少花生四烯酸生成，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性等，作用于脑缺血的多个病理环节。动物药效学研究表明：本品具有较强的抗脑缺血作用，明显改善脑缺血区的微循环和血流量，增加缺血区毛细血管数量；减轻脑水肿，缩小大鼠脑梗死体积；改善脑能量代谢，减少神经细胞凋亡；抑制血栓形成等。临床研究表明，本品对缺血性脑血管病有明显的治疗作用，可促进患者受损的神经功能恢复。

毒性研究：

重复给药毒性研究：大鼠经口给药120m g/k g、250m g/k g、500 m g/k g，连续6个月，血糖、胆固醇（高、中剂量组）高于对照组，停药后恢复正常。犬灌胃给药6个月，剂量分别为80、500m g/k g/天，高剂量组动物体重增加缓慢，肝脏增大，血清碱性磷酸酶活性明显增加，肝组织切片显示部分细胞呈空泡样肿大，血液碱性磷酸酶活性增加，停药后恢复正常；小剂量组动物仅出现唾液分泌增加。

遗传毒性：Ames试验、中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：一般生殖毒性试验中，雌、雄动物经口给药（雌性动物为交配前给药二周，受孕后继续给药15天，雄性动物连续给药8周）80m g/k g、200m g/k g和500m g/k g，结果对亲代动物生育力无明显影响，未见明显胚胎毒性和致畸作用。仅高剂量组动物摄水量明显增加，給药后几天出现流涎、爬伏症状。围产期生殖毒性试验中，经口给药80m g/k g、200m g/k g和500m g/k g，结果高剂量组动物出现妊娠期延长趋势，其中一只孕鼠难产（剖检为死胎），少数动物无乳汁分泌，并出现仔鼠（4日龄）存活率下降，仔鼠（4日至3周龄）体重明显下降；高剂量组F 1代大鼠斜板试验和悬垂试验分数降低（反映协调平衡能力），F 2代仔鼠骨骼发育有一定延迟；中、低剂量组未见异常。

【药代动力学】

1、人体药代动力学

中国健康男性受试者单次口服不同剂量丁苯酞软胶囊的Ⅰ期药代动力学研究：

受试者分3组，分别口服丁苯酞软胶囊l00m g，200m g和400m g于给药前（0小时）和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24采集血样进行血药浓度测定。丁苯酞血浆浓度平均达峰时间分别为0.88，1.25和1.25小时；平均峰浓度分别为78.7±115.8，204.7±149.0和726.6±578.7ng/m l ；平均AUC 0-t 分别为93.2±114.0，323.8±201.0和1314.2±965.7ng ·h r /m l ；口服400m g丁苯酞软胶囊平均消除半衰期为7.52±1.32小时。

餐后给予200m g丁苯酞，达峰时间从约1小时延迟至约4小时；达峰浓度从204.7ng/m l 降至67.0ng/m l ；平均AUC 0-t 和AUC 0-∞分别从323.8ng ·h r /m l 和460.5ng ·h r /m l 减少到136.8ng ·h r /m l和193.6ng·h r /m l。空腹和餐后给予200m g丁苯酞，Tm a x 、C m a x 、AUC 0-∞ 均有统计学意义(P＜0.05)，说明食物对丁苯酞的吸收有影响。

中国健康男性受试者多次口服丁苯酞软胶囊的Ⅰ期药代动力学研究：

每天口服4次丁苯酞软胶囊，每次200m g，共服药13次，结果显示：在第1天和第5天第一次口服200m g丁苯酞软胶囊后丁苯酞的血浆浓度平均达峰时间分别为1.25±1.07和0.88±0.75小时；平均消除半衰期为8.47±1.81和16.42±8.03小时；平均峰浓度分别为273.5±278.4和209.7±129.1ng/m l ；平均AUC0-t 分别为429.8±376.9和628.9±410.0ng ·h r /m l。在连续给药13次后平均观察积累比为0.98±0.52，平均稳态积累比为1.18±0.83，表明在达到预期的稳态浓度时丁苯酞有轻微蓄积。

2、动物药代动力学

吸收：

大鼠口服丁苯酞240m g/k g 1小时后，消化道内容物中丁苯酞含量为25.44m g，约相当给药量的42%，5小时后消化道内容物中丁苯酞含量降至4.88m g，约相当给药量的8.1%，说明丁苯酞在胃肠道的吸收较完全。

分布及代谢：

丁苯酞主要分布于胃、脂肪、肠、脑等组织中。丁苯酞在动物体内的主要代谢途径为侧链羟基化，I和II为两个主要的代谢产物。

排泄：

丁苯酞约70％以代谢产物的形式从尿、粪中排出。大鼠灌胃3H-丁苯酞后，24小时从尿中排出的放射活性为给药剂量的55.2%，其中原型药占2.7%；自粪中排出的放射活性为剂量的18.5%，其中原型药占0.9%；24小时自粪、尿排泄的总放射活性为口服剂量的73.7%，给药48小时后，从胆汁中累积排出量仅为给药剂量的0.022%。

【贮藏】密封，在阴凉处（不超过20℃）保存。

【包装】聚酯塑料瓶, 24粒/瓶。

【有效期】36个月

【生产企业】石药集团恩必普药业有限公司