【商品名】

【产品名称】盐酸米那普仑片

【汉语拼音】Yansuanminapulunpian

【英文名】Milnacipran Hydrochloride Tablets

【成份】主要成份为盐酸米那普仑。其化学名称：为 (±)-顺式-2-(氨甲基)-N，N -二乙基-1-苯基环丙烷基甲酰胺盐酸盐。

【性状】本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】治疗抑郁症。

【用法用量】成人 初始剂量为每日50mg，逐渐增至每日100mg，一日2-3次，餐后口服。遵照医嘱，可根据年龄和症状适当增减剂量，需要调整剂量时，可参考下表所列肾功能情况进行：

肌酐清除率（clcr）（ml/min）	剂量/24小时
clcr＞＝60	50mgX2
60＞clcr＞＝30	24mgX2
30＞clcr＞＝10	25mg
精神神经系统	头痛
其他	口腔内异样感

疗程：抗抑郁对症治疗，同所有抗抑郁治疗一样，米那普仑一般在服药1-3周后才显效。停药时应逐渐减量停药。

合并其他精神药物治疗：治疗初期可合并镇静药和抗焦虑药，以防焦虑症状的出现或加重。然而，抗焦虑药不能避免患者的自杀企图。

【药理毒理】

药理作用：盐酸米那普仑为抗抑郁药，是一种特异性5-HT与NE再摄取抑制剂。盐酸米那普仑对大鼠脑内5-HT与NE再摄取部位有亲和性，抑制5-HT与NE再摄取，增加大鼠脑内细胞外5-HT与NE浓度。盐酸米那普仑对大鼠脑内受体和5-HT2受体未见影响。

动物试验结果显示，盐酸米那普仑能缩短小鼠与大鼠强迫游泳试验“不动”时间，剂量依赖性抑制大鼠条件恐惧应激反应试验的“僵住”行为，拮抗利血平诱导的大鼠体温下降。

毒理研究

遗传毒性：盐酸米那普仑Ames实验、染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予盐酸米那普仑5、20、80mg/kg，高剂量组服药后出现流涎，中高剂量组体重增长减轻，其他未见异常。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予盐酸米那普仑10、40、150mg/kg，高剂量组动物可见眼睑下垂、俯卧、自发活动减少、阴道出血、腹部和泌尿生殖器周围玷污、流涎及间歇性痉挛，胎仔死忙率增高。高剂量组雌性胎鼠体长、尾长值减低，高剂量组雄性比例升高，外观异常率增加。围产期毒性试验中，5mg/kg以上剂量组母鼠妊娠体重减轻，黄体数减少，死产率升高。F1代大鼠体重增长缓慢，存活率指数降低，下门齿萌出延迟。

依赖性：动物实验结果显示，盐酸米那普仑在正常猴未见躯体和心理依赖性的产生。

【药代动力学】尚无中国人的药代研究资料。据文献报道日本人的药代情况如下：

1.血中浓度

（1）单次给药：健康成年人男子餐后单次口服盐酸米那普仑12.5-100mg（各组n=5）时的血浆中原型药物浓度在2-3小时后达到最高值，以半衰期约8小时速度逐渐减少，药代动力学参数如下：

给药量	Tmax（hr）	Cmax（ng/ml）	T1/2β（hr）	AUC0-24
12.5mg	2.0±0.7	40.8±6.4	7.9±1.5	314.2±17.1
25mg	2.0±0.0	74.7±9.4	8.2±1.0	601.0±61.6
50mg	2.6±1.1	161.9±25.2	8.2±1.3	1253.4±227.1
100mg	2.6±0.9	326.9±64.0	7.9±1.3	2532±396.2
				Mean±S.D

另外，健康老年男性（66-76岁，n=8）餐后单次口服盐酸米那普仑15mg时的血浆中原型药物浓度（AUC）与健康成人男子（n=8）比较，明显增加，药代动力学参数如下：

表2
受试者	Tmax（hr）	Cmax（ng/ml）	T1/2β（hr）	AUC0-24）
健康老年男性	3.0±1.2	45.1±11.4	9.2±1.7	455.2±97.6
健康成人	2.4±0.5	39.3±8.1	7.8±1.1	344.7±48.5
				Mean±S.D
				*:P＜0.05（t检验）

（2）多次给药：健康成年男子（n=4）餐后多次口服盐酸米那普仑25mg，1天2次，给药8天，此时血浆中原型药物的浓度第5天达稳态，末次给药时Cmax为初次给药时的1.4倍、Tmax、T1/2β无变化。

（3）饮食的影响：健康成年男子（n=8）于空腹及餐后单次口服给药，检测饮食的影响，结果空腹给药时Cmax32.3±ng/ml，明显低于餐后给药时Cmax=39.3±8.1ng/ml，Tmax、T1/2β无明显差异。

2.蛋白结合率：健康成年男子（n=3）餐后单次口服盐酸米那普仑100mg时的血浆蛋白结合率在给药2小时为36.3%，给药9小时为38.5%。

3.代谢、排泄：健康成年男子（n=5）餐后单次口服盐酸米那普仑50mg，研究其代谢及排泄情况的结果，血浆及尿中原型药物大量被检出，还存在其他的葡萄醛酸结合物，脱乙基化合物及脱乙基葡萄糖醛酸结合物。

在给药后48小时原型药物及代谢物合计约85%由屎中排泄。

4.肾功能、肝功能损伤患者的血中浓度（参考外国人的数据）

肾功能损伤患者（n=8）空腹单次口服盐酸米那普仑50mg，血浆浓度比健康成人（n=6）高，AUC及T1/2β等的药代动力学参数有明显差异。

受试者	Tmax（hr）	Cmax（ng/ml）	T1/2β（hr）	AUC0-24）
肾功能损伤患者	1.9±0.6	190.0±21.8	15.0±2.4*	3.102±430*
健康成人	1.9±0.4	146.7±10.7	8.3±0.9	1.363±142
				Mean±S.E

肝功能损伤患者（n=11）餐后单次口服盐酸米那普仑50mg时的药代动力学参数与健康成人（n=6）相比可见，Cmax上升，AUC增加，T1/2β延长，但无显著性差异。

 

受试者	Tmax（hr）	Cmax（ng/ml）	T1/2β（hr）	AUC0-24）
肝功能损伤患者	2.7±1.4	170±60	10.0±3.1	1.902±688
健康成人	2.0±0.9	135±18	8.3±1.7	1.360±296
				Mean±S.D

文献报道西方人的药代情况为：

吸收：米那普仑口服吸收良好，以游离状态吸收的占85%，其吸收不受进食影响。

于口服2小时达血浆峰浓度（Cmax），单次给药50mg时，血浆峰浓度为120ng/ml，当剂量升至200mg时，其血浆峰浓度成比例增长。

与单次给药相比，重复给药2-3天后，达稳态浓度，此时血浆药物浓度升至Cmax的70%-100%（Cmax=216ng/ml）。个体差异性很小。

分布：血浆蛋白结合率很低（13%），且不饱和。米那普仑的分布容积约为5L/kg，整体清除率为40L/h。1/2药物由肾脏清楚，其余药物经肾外途径清除。

生物转化：米那普仑的代谢物大部分与葡萄糖醛酸结合，也存在少量活性代谢产物，但无临床意义。

排泄：米那普仑血浆半衰期约为8小时，大部分经肾脏排泄（给药剂量的90%），同时伴有原型药物经肾小管分泌。重复给药时，米那普仑需停药2-3天后，才能经体内全部消除。

危险人群：肝功能不全：在肝功能不全患者，米那普仑的药代参数没有明显改变。

肾功能不全：在肾功能不全患者，米那普仑的排泄将根据肾功能状况成比例的延长。

65岁以上患者：米那普仑的药代参数在老年西方人没有明显改变，但在日本老年人AUC有明显改变，因此应谨慎考虑因年龄因素引起的肾功能拜年话和药代形式的变化。

【不良反应】

不良反应主要出现在服用米那普仑的第一周内，可持续至第二周，随后将逐渐减弱，抑郁症状将改善。不良反应一般较温和，很少需要停止治疗。

单独用药或与其他精神类药物合用时最常见的不良反应主要是眩晕、出汗、焦虑、发热和排尿困难。需要特别关注的重要不良反应有：

1）恶性综合症（Syndrome malin）（发生率不足0.1％）：呆滞少动，高度的肌肉僵硬，吞咽困难、心动过速、血压变化、出汗等不良反应，继而出现持续发热的恶性综合症。出现这种症状时取停止给药，应采降低体温、补充水分等适当的办法处理。

2）5-羟色胺综合症（发生率不明）：因5-羟色胺综合症出现：激越、神志错乱、出汗、幻觉、反射亢进、肌阵挛、颤栗、心动过速、震颤、发热、协调异常等症状时，应停止给药，采取降低体温、补充水分等适当的办法处理。

3）痉挛（发生率不足0.1％）：因痉挛而出现异常情况时，应停止给药，采用适当的办法处理。

4）白细胞减少（发生率不明）：可能引起白细胞减少，故要随时进行血液检验，一旦发现异常，应停止给药，采用适当的办法处理。

5）重度皮肤损伤（发生率不明）：可能引起皮肤粘膜眼综合症（Stevens-Johnson综合症）等严重皮肤损伤，故要充分观察，一旦有发热、红斑、瘙痒感、眼充血、口腔炎等时，应停止给药，采用适当的办法处理。

6）抗利尿激素分泌异常综合症（SIADH）：可能引起低钠血症、低渗透压血症、高钠尿、高张尿、意识障碍等抗利尿激素分泌异常综合症，有食欲不振、头痛、嗳气、呕吐、全身疲倦感等症状时，要进行电解质检查，发现异常，则应采取停止给药，限制水分摄取等适当的办法处理。

7）肝功能障碍、黄疸（发生率不足0.1％）：由于AST(GOT),ALT(GPT),γ-GPT的上升，可引起肝功能障碍、黄疸，因此要密切观察，一旦发现异常，应立即停药，采用适当方法处理。

一般的不良反应：恶心、呕吐、口干、便秘、震颤、心悸、烦躁不安、头痛、荨麻疹、皮疹、斑丘疹或红斑、瘙痒症。需提醒患有心血管疾病或同时接受心脏治疗的患者，常见的心血管系统的不良反应可能会加重（例如高血压、低血压、体位性低血压、心动过速或心悸）。

少见阿德不良反应：

与其他药物合用时可出现5-羟色胺综合征（参见相互作用）；

转氨酶轻度升高，停药后恢复正常；

尿潴留（参见使用注意）；

抽搐，特别是有癫痫病史者（参见使用注意）

睾丸酮，射精障碍。

罕见的不良反应：低钠血症（参见使用注意）；瘀斑、皮下或粘膜出血（参见使用注意）；

此外，一些不良反应与抑郁症本身有关：加重抑郁症的情绪低下状况，可伴有自杀倾向；可由情绪低下转化为躁狂症状；在精神疾病患者可出现谵妄症状；阵发性焦虑症状（同时服用精神兴奋性抗抑郁药时）。

【禁忌】绝对紧急：已知对米那普仑过敏者；非选择性的单胺氧化酶（MAO）抑制剂（如异丙异烟肼），选择性MAO-B抑制剂（如司来吉兰），洋地黄类（如地高辛）和5NT1D激动剂（舒马坦，sumatripta；参照药物相互作用）；哺乳期。

相对禁忌：肾上腺素、去甲肾上腺素的肠外给药途径，可乐定及同类物、选择性MAO-A抑制剂（如吗氯贝胺、托洛沙酮）（参照注意事项和药物相互作用）；排尿困难（主要是前列腺增生患者或其他生殖泌尿功能紊乱患者）；妊娠期（参照孕妇及哺乳期妇女用药）。

【注意事项】

警告：临床症状的恶化和自杀风险：患有抑郁症的成年和儿童患者，无论是否服用抗抑郁药物，他们得抑郁症都有可能恶化，并有可能出现自杀一念和自杀行为以及行为异常变化，这种风险一直会持续到病情发生明显缓解时为止。已知抑郁和某些精神障碍与自杀风险有关，并且这些精神障碍本身为自杀的最强预兆。然而，长期以来一直有这些担忧：在某些患者的治疗早期，抗抑郁药物可能起着诱导抑郁症状恶化，以及产生自杀意念、行为的作用。抗抑郁药物（SSRIs和其他）短期安慰剂对照研究汇总分析显示，在患有抑郁症（MDD）和其他精神障碍的儿童、青少年和青年（18-24岁）中，与安慰剂相比，康抗抑郁药物增加了产生自杀想法和实施自杀行为（自杀意念、行为）的风险。但短期的临床试验没有显示，在年龄在于24岁的成年人中，与安慰剂相比，使用抗抑郁药物会增加自杀意念、行为的风险；在年龄65岁及以上的成年人中，使用抗抑郁药物后，自杀意念、行为的风险有所降低。

在患有抑郁症、强迫症（OCD）或其他精神障碍的儿童和青少年中进行的安慰剂对照实验（共计24项短期临床试验，9中抗抑郁药物，包括愈4400例患者）和在患者抑郁症或其他精神障碍的成年患者中进行的安慰剂对照实验（共计925项短期临床试验（中位持续时间为2个月），11转给你抗抑郁药物，愈77000例患者），各种药物引起的自杀意念，行为的风险有很大的差异，但是大部分的药物研究显示出较年轻的患者自杀意念、行为风险增加的趋势。在各个不同的适应症中，自杀意念、行为的绝对风险不同，在抑郁症中的绝对风险最高。虽然在各个适应症中的绝对风险有所不同（药物和安慰剂相比），但是，在不同适应症的年龄层在红的绝对风险性对稳定。表1提供了风险差异（每1000名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念、行为风险差异的例数）。

【禁忌】绝对禁忌：

已知对米那普仑过敏者

非选择性的单胺氧化酶（MA0)抑制剂（如异丙异烟肼），选择性MAO-B抑制剂（如司来吉兰），洋地黄（如地高辛）和5HT1D激动剂（舒马坦，sumatripta:参照药物相互作用）

哺乳期

相对禁忌：

肾上腺素、去甲肾上腺素的肠外给药途径，可乐定及同类药、选择性MA0-A抑制剂（如吗氯贝胺、托洛沙酮）（参照注意事项和药物相互作用）

排尿困难（主要是前列腺增生患者或其他生殖泌尿功能紊乱患者）

妊娠期（参照孕妇及哺乳期妇女用药）。

【孕妇及哺乳期用药】1．对于孕妇或有妊娠可能性的妇女，只有在判断治疗的益处高于危险性时方给药（大鼠口服给药试验，发现药物在胎仔中的浓度与母体血液中的浓度相同，动物围产期及哺乳期给药试验发现死亡率增加．）

2.一般对哺乳妇女不要给药,不得已给药时,应停止哺乳(大鼠口服给药试验,发现乳汁中的浓度是血浆中的浓度的三倍。）

【儿童用药】儿童用药的安全有效性尚未确定。

【老年用药】老年患者的