【商品名称】

【产品名称称】来那度胺胶囊

【英文名称】Lenalidomide Capsules

【汉语拼音】LaiNaDuAnJiaoNang

【主要成份】来那度胺

本品主要成份为：来那度胺。

化学名称：3-（4’-氨基-1-氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮

化学结构式：

分子式：C₁₃H₁₃N₃O₃

分子量：259.3

【性状】

本品内容物为白色或类白色的粉末。

【适应症】

本品与地塞米松合用，治疗此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤成年患者。

本品与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。

【用法用量】

必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。

若患者的中性粒细胞绝对计数(ANC)＜1.0*10⁹/L，和/或血小板计数＜50*10⁹/L，则不得开始本品的治疗。

推荐剂量

本品的推荐起始剂量为25mg。在每个重复28天周期里面的第1-21天，每日口服本品25mg，直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为 在每28天治疗周期的第1/8/15和22天口服40mg地塞米松。处方医生根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量和随后的剂量调整(见表1)。

服用方法

本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊，应将胶囊完整吞服，最好用水送服，可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于12小时，患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于12小时，则患者不应再补服该次用药，而应在第二天的正常服药时间服用下一-剂量。不要因为漏服而同时服用2日的剂量。

在治疗期间和重新开始治疗时推荐的剂量调整

1.未经治疗且不适合移植的多发性骨髓瘤

来那度胺与地塞米松合用治疗不适合移植的多发性骨髓瘤患者，直至疾病进展。建议在出现3级或4级血小板减少或中性粒细胞减少，或发生与来那度胺相关的其他3级或4级毒性时调整给药剂量，剂量调整方案如下。

在出现血液学毒性时，若持续的来那度胺/地塞米松治疗使骨髓功能得到改善(至少连续的两个周期未发生血液学毒性，且使用目前剂量水平的新一周期开始时，ANC≥1.5*10⁹/μL，血小板计数≥100*10⁹/μL)，则来那度胺剂量可以重新恢复至上一-级剂量水平(不超过起始剂量)。

2.曾接受过至少-种疗法的多发性骨髓瘤

在发生3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少时，或发生经判定与来那度胺相关的其它3级或4级毒性时推荐的调整剂量总结如下。

以下来那度胺的剂量调整方案曾在中国患者临床试验(MM-021)中采用，当患者出现下述某种3或4级的血液学毒性时，则可据此调整来那度胺的剂量。如;果本品剂量是因血液学毒性而下调，治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的剂量水平 ( 最高可至起始剂量)。

如果出现中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子(G-CSF) 对患者进行治疗。

开始新一周期的来那度胺联合低剂量地塞米松的治疗(第1周期之后) :

●来那度胺相关剂量限制毒性必须已经缓解或改善

●ANC必须≥1,000/ μL，且血小板计数必须≥50,000/ μL多发性骨髓瘤患者的其它3/4级毒性反应

如果发生了与本品相关的3/4级毒性反应，则需暂停余下周期的治疗，直到来那度胺停药7天后，毒性反应缓解( 发生在一-个治疗周期的≤15天)，重新开始该周期内每日一次的治疗;如果毒性反应发生在一个周期的> 15天，那么在目前28天治疗周期中的剩余天数，来那度胺将暂停给药。待医生判断其下一个周期可恢复给药时，再降低一个剂量水平给药。肝功能不全患者的用药尚未在肝功能不全患者中对本品进行正式的研究，对这一人群暂无特殊的剂!量建议。不认为来那度胺经由肝脏代谢;未经代谢的来那度胺主要是通过肾脏途径清除。

肾功能不全患者的用药

本品主要通过肾脏排泄;肾功能不全程度较重的患者可能无法耐受治疗，因此在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。

肌酐清除率(CLcr) ≥60mL /min的患者无需作剂量调整。对于开始治疗时肌酐清除率<60mL/min的患者，推荐来那度胺的剂量做如下调整。

重度肾功能不全患者(肌酐清除率< 30 mL /min且不需要透析)的剂量调整

对重度肾功能不全患者(肌酐清除率<30mL /min)的推荐起始剂量为每28天周期的第1 ~ 21天中隔日服用来那度胺15mg。如果出现上述3/4级毒性反应，则根据以下步骤下调来那度胺的剂量:

表3:针对重度肾功能不全患者的来那度胺剂量下调步骤(隔日给药方案)(肌酐清除率< 30 ml /min且不需要透析)

在治疗(首个周期第1天)前即有中度或重度肾功能不全的患者，如果其肌酐清除率在治疗期间有改善，则可适当增加本品剂量，依据医生的判断，如果来那度胺联合地塞米松的持续治疗使骨髓造血功能得到改善(至少2个连续周期无剂量限制毒性，且在开始新一-周期时，在目前的剂量水平下ANC≥1 ,500/μL，血小板计数≥100,000/uL)， 可将剂量上调至适当的水平(见表2)

停止用药

既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用本品。如发生2~ 3级,皮疹，应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征(SJS) 、中毒性表皮坏死溶解症(TEN)以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，必须停止用药，并且在这些反应缓解后不应该重新开始用药。

【药理毒理】

药理作用

作用机制:来那度胺是沙利度胺的类似物，作用机制尚未完全阐明，已知药理作用包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞(包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在5号染色体缺失的肿瘤细胞)的增殖，提高T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能，提高自然杀伤T细胞的数量，通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成，通过CD34 造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成，抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子( 如TNF-a和IL-6)的生成。

来那度胺可直接连接至Cullin ring E3泛素连接酶复合体的组成部分cereblon蛋白上[Cullin ring E3泛 素连接酶复合体包含脱氧核糖核酸(DNA)损伤结合蛋白(DDB1)、cullin 4 (CUL4)和ullins 1调节子(Roc1) ]。来那度胺存在时，cereblon与其底物蛋白一淋巴转录因子Aiolos和lkaros相结合，致使其泛素化后降解，从而产生细胞毒性和免疫调节作用。

毒理研究

一般毒理: 大鼠连续26周经口给予来那度胺75、150、300mg/kg/天，3个剂量组均出现可逆的、与药物相关的肾盂矿化，雌性大鼠表现更明显，未见不良反应剂量(NOAEL)低于75mg/kg/天( 按AUC计算，约为人每天用量的25倍以上)。猴连续20周经口给予来那度胺4、6mg/kg/天，可见动物死亡和明显毒性反应(体重显著降低、红细胞白细胞和血小板计数降低、多器官出血、胃肠道炎症、淋巴和骨髓萎缩)。猴连续1年经口给予来那度胺1、2mg/kg/天， 出现可逆性改变，如骨髓细胞构成改变、粒/红细胞比率轻微下降以及胸腺萎缩，1mg/kg/天 (按体表面积计算，与人每天用量相当)引起白细胞计数下降。

遗传毒性:来那度胺Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性:在生育力及早期胚胎发育试验中，大鼠给予来那度胺达500mg/kg(按体表面积计算，约为人推荐剂量25mg的200倍)时，对大鼠及大鼠生育力未见不良影响。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠猴在器官形成期经口给予来那度胺，可见致畸作用，包括沙利度胺样四肢缺陷，最低剂量的暴露量(AUC)为人最大推荐剂量(MRHD) 25mg的暴露量的0.17倍;妊娠兔给予相当于人最大推荐剂量20倍的来那度胺，可见胚胎致死作用;妊娠大鼠给予相当于人最大推荐剂量200倍的来那度胺，对大鼠的生殖未见不良影响。

在围产期试验中，妊娠大鼠从器官形成期至哺乳期给予来那度胺达500mg/kg(按体表面积计算，约为人推荐剂量25mg的200倍)时，雄性子代出现轻微的性成熟延迟，雌性子代体重增长轻微降低。

与沙利度胺一样，大鼠模型并不能充分显示来那度胺对人胚胎-胎仔发育的潜在影响。

妊娠兔从妊娠第7天至妊娠第20天经口给予来那度胺，胎仔血药浓度约为母体最高血药浓度的20-40％。妊娠大鼠单次经口给予放射性标记的来那度胺，检测胎仔血浆和组织药物浓度，显示胎仔组织的放射性浓度一般低 于母体组织的放射性浓度。这些结果提示来那度胺可透过胎盘。

致癌性:尚未进行来那度胺致癌性的研究。

【药代动力学】

吸收

健康受试者在空腹条件下口服来那度胺后，本品可被快速吸收，血浆浓度在服药后0.5~ 1.5小时内达到最高。在患者以及健康受试者中，最大血浆浓度(Cmax) 和药浆浓度时间曲线下面积(AUC) 均可随剂量的增加而成比例地增加。多剂量给药时并没有导致显著的药物蓄积。来那度胺S-和R-对映异构体在血浆中的相对暴露大约分别为56％和44％。

健康受试者如同时接受高脂和高热量食物时会降低吸收程度，导致AUC下降约20％，Cmax 下降50％。但是，在确立来那度胺治疗多发性骨髓瘤的有效性和安全性的关键性注册试验中，给药时并未考虑进食状态。因此，来那度胺可与食物同服，也可空腹服用。

分布

在体外，[14C]-来那度胺与血浆蛋白的结合率较低，在多发性骨髓瘤和健康受试者中与血浆蛋白平均结合率分别为23％和29％。健康受试者服用来那度胺25mg/日后，可在精液中检测出来那度胺( 含量低于服用剂量的0.01％)，停药3天后，在精液中未能检出本品(见[注意事项] )。

代谢

人体体外代谢研究结果表明来那度胺不会被细胞色素P450酶代谢，提示同时给予来那度胺和抑制细胞色素P450酶的药物不太可能引起人体内的代谢性药物相互作用。体外研究表明来那度胺对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A或UGT1A1没有抑制作用。因此，来那度胺与这些酶的底物合并用药时不太可能引起临床意义的药物间相互作用。

体外研究表明，来那度胺不是下列物质的底物:人乳腺癌耐药蛋白(BCRP) ;多药耐药蛋白(MRT) 转运体MRP1、MRP2、或MRP3;有机阴离子转运体(OAT) OAT1和OAT3;有机阴离子转运多肽1B1 (OATP1B1) ;有机阳离子转运体(OCT) OCT1和OCT2;多药和毒素挤出蛋白(MATE) MATE1和新型有机阳离子转运体( OCTN) OCTN1和OCTN2。

体外研究表明来那度胺对胆盐输出泵(BSEP) 、BCRP、MRP2、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1 B3或OCT2均无抑制作用。来那度胺也不会抑制UGT1A1基因型为UGT1A1*1/*1、UGT1A1*1/*28以及UGT1A1 *28/*28的人肝脏微粒体中胆红素葡糖苷酸的形成。

在5~25mg/日剂量范围内，健康志愿者的血浆半衰期大约为3小时;多发性骨髓瘤患者，骨髓增生异常综合征或套细胞淋巴瘤患者为3至5小时。

排泄

来那度胺主要通过尿路排泄。在肾功能正常的受试者中，肾脏排泄占总清除率的90％，4％的来那度胺通过粪便排泄。

来那度胺很少被代谢，82％的剂量都以药物原形的形式从尿液排出。羟基来那度胺和N-乙酰基来那度胺分别占排泄量中4.59％和1.83％。来那度胺的肾清除率超过了肾小球滤过率，因此该药至少存在某种程度的主动分泌。

特殊人群儿童患者

暂无18岁以下患者使用来那度胺的药代动力学数据。

老年患者

尚未进行专门的临床研究用于评估来那度胺在老年人群中的药代动力学。群体药代动力学分析的人群包括了年龄从39岁到85岁的患者，分析结果显示年龄对来那度胺的清除率( 血浆暴露量)没有影响。由于老年患者更有可能存在肾功能下降，所以在选择剂量时应谨慎，并对肾功能进行监测。

肾功能不全患者

在非恶性肿瘤原因导致的肾功能不全的美国患者中进行了来那度胺的药代动力学研究。在本项研究中，5例轻度肾功能不全患者(CLcr56 ~ 74mUmin)，6例中度肾功能不全患者(CL cr33 ~ 46mL /min)，6例严重肾功能不全患者(CLcr17~29mL/min)和6例需要透析的终末期肾病患者均接受25mg来那度胺单次口服给药。对照组是7例年龄相仿、肾功能正常(CLcr83 ~ 145mL /min)的健康受试者,也接受25mg来那度胺单次口服给药。本项研究的结果表明，肾脏功能轻度受损的患者，其来那度胺的药代动力学特征与健康人相似。中度至重度肾功能不全的患者的半衰期延长了3倍，而其总清除率比健康受试者降低了66％至75％。需要血液透析的患者的半衰期延长了约4.5倍，其总清除率比健康受试者降低了80％。肾功能不全患者经过4小时透析后可以清除体内大约30％的药物。对肾功能不全患者的推荐调整剂量详细描述见[用法用量] 。

肝功能不全患者

群体药代动力学分析包括了轻度肝损伤(N= 16、总胆红素> 1.0≤1.5x ULN或AST > ULN) 的患者人群，结果表明轻度肝损伤并不影响来那度胺在体内的分布。尚无中度至重度肝损伤患者数据。

其它影响药代动力学的因素

群体药代动力学分析表明，体重(33~ 135公斤)、性别、种族和不同类型的恶性血液肿瘤均不影响在成年患者中来那度胺的清除率。

中国多发性骨髓瘤患者药代动力学

对接受每天25mg剂量来那度胺的11名中国难治/复发性多发性骨髓瘤患者进行了药代动力学研究。给药约1小时后来那度胺的血浆浓度达到峰值，平均终末半衰期约为3小时。在中国患者中观察到的平均血浆暴露水平(Cma和AUC) 与从白种人患者中获得的历史数据相近。

【不良反应】

1.此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者的安全性数据总结(MM-020)

在一项包含1623名患者的大型随机、多中心、3组、开放性I1I期研究(MM-020)中，其中两组的患者接受至少一次来那度胺加低剂量地塞米松(Rd)给药，两组的给药持续时间不同(一组持续给药直至疾病进展[Rd持续组;N=532]，另一组给药18个周期(每28天为一周期)[72周，Rd18组;N=540]);第三组给予美法仑、泼尼松和沙利度胺(72周，MPT组;N=541)

最长12个周期(每42天为一-周期)。Rd持续组的中位治疗持续时间为80.2周(范围0.7~246.7周)或18.4个月(0.16~56.7个月)。

总体而言，Rd持续和Rd18组两者报告的最常见不良反应相似，包括腹泻、贫血、便秘、外周水肿、中性粒细胞减少、疲乏、背痛、恶心、乏力和失眠。最常报告的3级或4级不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、肺炎、乏力、背痛、低钾血症、皮疹、白内障、淋巴细胞减少、呼吸困难、深静脉血栓、高血糖和白细胞减少。与MPT组的感染发生率(56％)相比，Rd持续组的感染发生率最高(75％)。Rd持续组中3级、4级和严重不良反应的感染发生率高于MPT或Rd18组。

Rd持续组中，感染(28.8％)是导致来那度胺暂停给药的最常见不良反应;总体_上，至首次来那度胺暂停给药的中位时间为7周。Rd持续组中，血液学事件(10.7％)是导致来那度胺剂量下调的最常见不良反应;总体而言，至首次来那度胺剂量下调的中位时间为16周。在Rd持续组，感染(3.4％)是导致来那度胺停药的最常见不良事件。

除白内障以外，两个Rd组中的不良反应发生频率一般均在治疗期的前6个月最高，然后随时间延长而降低，或在整个治疗过程中保持稳定。而白内障的发生频率则随时间延长而增加，Rd持续组在前6个月中为0.7％，而到治疗第二年时高达9.6％。

表4中总结了Rd持续组、Rd18组和MPT组报告的不良反应。

表4:Rd持续组或Rd18组中发生率≥5.0％的所有不良反应和≥1.0％的3级/4级不良反应*:

*概括性不良反应:

腹痛:腹痛、上腹痛、下腹痛、胃肠道疼痛

肺炎:肺炎、大叶性肺炎、肺炎球菌肺炎、支气管肺炎、伊氏肺孢子菌肺炎、军团菌肺炎、葡萄球菌肺炎、克雷伯菌肺炎、非典型性肺炎、细菌性肺炎、埃希氏菌肺炎、链球菌肺炎、病毒性肺炎

败血症:败血症、感染性休克、尿脓毒病、埃希氏菌败血症、中性粒细胞减少性败血症、肺炎球菌败血症、葡萄球菌败血症、细菌性败血症、脑膜炎球菌败血症、肠球菌败血症、克雷伯氏菌败血症、假单胞菌败血症

皮疹:皮疹、瘙痒性皮疹、红斑性皮疹、斑丘疹、泛发皮疹、丘疹、表皮脱落性皮疹、滤疱性皮疹、斑疹、药物性皮疹伴嗜酸性细胞增多和全身性症状、多形性红斑、脓疱性疹

深静脉血栓:深静脉血栓、四肢静脉血栓、静脉血栓

2.复发/难治性多发性骨髓瘤患者的安全性数据总结(MM-009和MM-010)在2项关键性、安慰剂对照的II期临床研究(MM-009和MM-010)中，来那度胺的剂量为:每28天周期中的第1~21天每日口服来那度胺25mg。地塞米松剂量为:在前4个每28天的周期中，每个周期的第1~4天、第9~12天、第17~20天每日一次口服地塞米松40mg;之后的每28天周期中，则仅在每个周期的第1~4天每日一次口服地塞米松40mg。

所评估的数据来自于两个研究中至少接受过一次来那度胺/地塞米松(353例)或安慰剂/地塞米松(350例)给药的703例患者。来那度胺/地塞米松组的研究治疗中位暴露持续时间(44.0周)显著长于安慰剂/地塞米松组(23,1周)，造成这一差异的原因是来那度胺/地塞米松组中因疾病进展而终止研究治疗的发生率(39.7％)低于安慰剂/地塞米松组(70.4％)。

来那度胺/地塞米松组有325名(92％)患者出现了至少一起不良反应，安慰剂/地塞米松组为288名(82％)。

最严重的不良反应包括:

●静脉血栓(深静脉血栓、肺栓塞)(见[注意事项]);●4级中性粒细胞减少(见[注意事项])。

最常见的不良反应为:疲乏(43.9％)，中性粒细胞减少(42.2％)，便秘(40.5％)，腹泻(38.5％)，肌肉痉挛(33.4％)，贫血(31.4％)，血小板减少(21.5％)，和皮疹(21.2％)

在来那度胺/地塞米松治疗组，有269例(76％)患者发生了至少一次暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，在安慰剂/地塞米松治疗组，发生这类情况的患者为199例(57％)。在这些有过一次暂停用药(包括有过剂量下调)的患者中，来那度胺/地塞米松治疗组有50％的患者至少有过一次额外的暂停用药，其中有些曾有过剂量下调。与之相比，安慰剂/地塞米松治疗组中有21％的患者发生过这类情况。与安慰剂/地塞米松治疗组相比，大多数不良事件以及3/4级不良事件在来那度胺/地塞米松组中都发生得更为频繁。

表5、6和7总结了来那度胺/地塞米松和安慰剂/地塞米松组中报告的不良反应。

表5:发生率≥5％并且来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的发生率差异≥2％的不良反应

患者的中位药物服用持续时间在来那度胺/地塞米松治疗组为44周，而在安慰剂/地塞米松组则为23周，在比较来那度胺/地塞米松治疗组与安慰剂/地塞米松治疗组之间的不良事件发生率时应对这一点加以考虑。

3.复发/难治性多发性骨髓瘤中国患者的安全性数据总结(MM-021)

在中国多发性骨髓瘤患者中进行了一项多中心、单组、开放性II期临床研究(MM-021)，来那度胺的剂量为:每28天周期中的第1~21天每日口服来那度胺25mg，联合低剂量地塞米松:每28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天给药。

表8、9和10数据源自于MM-021的临床研究报告。

在本试验中，199例患者接受至少一剂研究药物。69(34.7％)例患者由于不良事件导致来那度胺给药中断，这69例患者中有29(14.6％)例在中断给药后进行了剂量下调。

最常见3/4级不良事件是:

●贫血

●中性粒细胞计数减少

最常见不良事件为贫血(121/199受试者，60.8％)、中性粒细胞计数减少(82/199受试者，41.2％)、中性粒细胞减少(71/199受试者，35.7％)和白细胞计数减少(66/199受试者，33.2％)。

最常见的3级/4级不良事件为贫血(52/199，26.1％)和中性粒细胞减少(50/199,25.1％)，其次是血小板减少(29/199，14.6％)、肺炎(26/199，13.1％)、白细胞减少(19/199,9.5％)和中性粒细胞计数减少(17/199,8.5％)。

表10按身体系统/不良反应总结了治疗中发生严重不良事件的频率。

肿瘤(包括囊状和息肉状):肿瘤溶解综合征、燃瘤反应

呼吸、胸廓和纵隔疾病:肺炎

肝胆疾病:肝功能衰竭(包括死亡事件)、中毒性肝炎、细胞溶解性肝炎、胆汁淤积型肝炎、细胞溶解/胆汁溶解混合型肝炎、肝脏实验室检查结果一过性异常。

感染和传染:病毒再活化(例如乙型肝炎病毒和带状疱疹)内分泌疾病:甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进

【注意事项】

来那度胺是沙利度胺的化学类似物，结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的对人类有致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期间服用来那度胺，可能会发生致畸作用。

为最大程度地降低与服用本品相关的风险，特别是胎儿暴露，必须在一项针对有怀孕可能的女性的妊娠预防项目的风险管理计划（RMP）的指导下方能对本品开具处方。

【禁忌症】

1、孕妇。

2、未达到所有避孕要求的可能怀孕的女性。和孕妇及哺乳期妇女用药。

3、对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠(见[禁忌][注意事项])

来那度胺的结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一-种己知的有人类致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。

在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的致畸结果相似(见[药理毒理])。因此，预期来那度胺可能会有致畸作用，故妊娠期间禁用本品(见[禁忌])。

有可能怀孕的女性应同时使用两种有效的避孕措施。如果女性患者在使用来那度胺期间发生妊娠，必须立即停止治疗，并且要求其向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。如果男性患者在使用来那度胺期间其配偶发生了妊娠，则建议该怀孕女性向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。

在给健康受试者用药期间，来那度胺在人类的精液中含量极低;且停药3天后，在精液中未能检出本品(见l药代动力学)。为慎重起见并考虑到特殊人群(如肾功能受损者)的药物消除时间会有所延长，对于使用来那度胺的所有男性患者，如果其配偶已怀孕或有怀孕可能但未采取高度有效的避孕措施，则在整个治疗期间、暂停给药期间以及停止治疗后的4周内都应使用安全套避孕，即使该男性患者已经输精管结扎。

哺乳期妇女

尚不确定来那度胺是否通过人的乳汁分泌，因此建议哺乳期妇女在接受本品:治疗期间停止哺乳。

【儿童用药】

尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此，本品不应在0~17岁患者中使用。

【老年用药】

此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤

总体上，MM-020研究中接受药物治疗的1613名患者中，94％(1521/1613)为65岁以上，35％(561/1613)为75岁以上。各研究组75岁以.上的患者比例相近(Rd持续:33％;Rd18:34％;MPT:33％)。对于大部分AE类别(如所有AE，3/4级AE，严重AE)的发生率，所有治疗组中老年受试者(>75岁)均高于年轻受试者(≤75岁)。所有组中老年受试者的全身性疾病和给药部位状况身体系统的3/4级AE发生率始终高于年轻受试者(差异至少5％)。所有组中老年受试者的传染和感染、心脏疾病(包括心力衰竭和充血性心力衰竭)、皮肤和皮下组织疾病以及肾脏和泌尿系统疾病(包括肾衰竭)SOC的3级或4级TEAE的发生率始终略高于年轻受试者(差异小于5％)。而在其他身体系统(如血液和淋巴系统疾病、感染和传染、心脏疾病、血管病)的3/4级AE发生率方面，上述趋势并不明确。所有组中老年受试者的严重AE的发生率总体上高于年轻受试者。

曾接受过至少-种疗法的多发性骨髓瘤

在MM-009和MM-O10研究中接受来那度胺治疗的703名多发性骨髓瘤患者中，45％的患者年龄≥65岁，12％的患者年龄≥75岁。来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的≥65岁患者比例无显著差异。在接受来那度胺/地塞米松的353名患者中，46％的患者年龄≥65岁。在这两项研究中发现，其中接受来那度胺/地塞米松的患者，65岁以上患者比≤65岁患者更有可能发生深静脉血栓、肺栓塞、房颤和肾衰，但未见两者之间的疗效差异。由于老年患者更有可能存在肾功能下降，所以在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。

【药物相互作用】

对正接受来那度胺联合地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者，促红细胞生成类药物或其它药物(如激素替代治疗)可能会使血栓风险升高，故应谨慎使用(见[注意事项]和[不良反应])。

口服避孕药

尚未研究来那度胺与口服避孕药之间的相互作用。来那度胺不是酶诱导剂。在一项人体肝细胞体外研究中，发现不同浓度的来那度胺对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5没有诱导作用。因此，预计单用来那度胺不会发生药效降低(包括激素类避孕药的药效)的诱导作用。但是，己知地塞米松对CYP3A4有弱至中度的诱导作用，可能对其它酶以及转运体也会有影响。因此无法排除联合地塞米松治疗会造成口服避孕药药效降低的可能性。必须采取有效措施来避免怀孕(见[注意事项])。

华法林

合用多次剂量来那度胺(10mg)对R-或S-华法林的单剂量药代动力学没有影响。合用华法林单次剂量25mg对来那度胺的药代动力学没有影响。但是，尚不清楚在具体临床使用(与地塞米松合并用药时)中是否会存在相互作用。地塞米松有较弱至中度的酶诱导作用，此诱导作用对华法林的作用暂不清楚。建议在治疗过程中密切监测华法林的浓度。

建议密切监控华法林伴随用药的多发性骨髓瘤患者的凝血酶原时间(PT)和国际标准化比率(INR)。

地高辛

在与来那度胺10mg/日合用时，地高辛(0.5mg,单剂量)的血浆暴露量可升高14％(90％Cl0.52％~28.2％)。尚不知这一-作用是否会因治疗方案变化(如更高的来那度胺剂量或合用地塞米松)而有所差异。因此，建议在本品治疗期间对地高辛浓度进行监测。

他汀类药物

来那度胺合用他汀类药物时，会增加横纹肌溶解的风险，可能是两药风险的简单叠加。在治疗的前几周中尤其需要加强临床和实验室监测。

地塞米松

来那度胺多次给药(25mg/日)时，单次或多次合用地塞米松(40mg/日)对来那度胺的药代动力学没有临床意义的影响。

与P-gp抑制剂的相互作用

在体外来那度胺是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但并不是其抑制剂。合用多剂量P-gp强效抑制剂奎尼丁(600mg,每日两次)或P-gp中效抑制剂/底物坦西莫司(25mg)对来那度胺(25mg)的药代动力学未产生临床意义的影响。合用来那度胺不会改变坦西莫司的药代动力学。

【药物过量】

在多发性骨髓瘤患者中尚无处理来那度胺药物过量方面的经验。在研究对象为健康受试者的剂量摸索研究中，部分受试者的服用剂量达200mg(100mg,每日两次)，而单次给药研究中部分受试者的服用剂量高达400mg。报告的主要不良事件为瘙痒、荨麻疹、皮疹和肝脏转氨酶升高。临床研究中的剂量限制性毒性为中性粒细胞减少和血小板减少。

【贮藏】

密封，常温(10~30°C)保存。

【包装】

双铝包装(聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片，药用铝箔)。(1)7粒/板:1板/盒，2板/盒，3板/盒;(2)10粒/板:2板/盒,3板/盒，4板/盒。

【有效期】36个月

【企业名称】正大天晴药业集团股份有限公司

【警告】

胚胎-胎儿毒性、血液学毒性以及静脉和动脉血栓栓塞

胚胎-胎儿毒性

妊娠期间请勿使用本品。来那度胺是沙利度胺的类似物，在猴发育研究中来那度胺可引起四肢畸形。已知沙利度胺具有人体致畸性，会导致严重的威胁生命的人类出生缺陷。如果在妊娠期间使用来那度胺，可能会导致胎儿的出生缺陷或胚胎-胎儿死亡。可能怀孕的女性在开始使用本品进行治疗前应进行2次妊娠检测，且2次检测结果都必须为阴性，并且在治疗期间和治疗结束后4周内，均须使用两种避孕方法进行避孕或始终不与异性发生性关系（见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

血液学毒性（中性粒细胞减少和血小板减少）

来那度胺会导致显著的中性粒细胞减少和血小板减少。患者可能需要暂停用药和/或下调剂量。患者还可能需要接受血液制品和/或生长因子（见【用法用量】和【注意事项】）。

深静脉血栓和肺栓塞

对于接受本品与地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者而言，已经证明本品可使出现深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE）、心肌梗死和卒中的风险显著升高。应监测血栓栓塞的症状和体征，并给予患者相应的指导和建议。告知患者如果出现症状（如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀）应立即寻求医疗救治。推荐进行血栓预防，应根据患者的潜在风险因素进行评价，选择给药方案。（见【不良反应】和【注意事项】）。