【商品名】妥泰

【产品名称】托吡酯胶囊

【英文名】Topiramate Capsules

【汉语拼音】TuoBiZhiJiaoNang

【成份】

活性成份：托吡酯。

化学名称： 2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯。

辅料：二氧化钛、明胶、醋酸纤维素、聚维酮K30、蔗糖丸芯、月桂山梨坦、十二烷基硫酸钠。

【性状】本品为硬质明胶胶囊，明胶胶囊为白色和透明色，内装有白色或类白色托吡酯包衣小球。

【适应症】用于成人及2-16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。

【用法用量】

对成人和儿童皆推荐从低剂量开始治疗，然后逐渐增加剂量，调整至有效剂量。

一、散粒胶囊的用法：

胶囊用于不能吞服片剂的患者，如儿童和老年人。

托吡酯胶囊可以整个吞服，也可以小心地打开胶囊将全部内容物撒在少量的（茶匙）软性食物上服用。药与食物混合后应立即吞服，不应放置再用。

使用本品治疗时，不必监测血浆托吡酯浓度以达到最佳疗效。本品加用苯妥英治疗时，仅有极少数病例需调整苯妥英的用量以达到最佳临床疗效。在本品加用治疗期间，加用或停用苯妥英和卡马西平时可能需要调整本品的剂量。

进食与否皆可服用本品。

二、加用治疗：

1、成人（17 岁及以上）

剂量调整应从每晚 25~50mg 开始，服用 1 周。（已有使用更低起始剂量的报告，但尚未进行系统研究。）随后每间隔 1 或 2 周加量 25~50mg（至 100mg）/日，分 2 次服用。应根据临床效果进行剂量调整。某些患者可在每日 1 次时达到疗效。

在加用治疗的临床试验中，200mg 是研究中最低剂量，并且有效。因此，考虑将200mg 作为最低有效剂量，常用日剂量为 200~400mg（分 2 次服用）。个别患者曾接受1600mg/日的剂量治疗。

上述推荐剂量适用于所有没有潜在肾脏疾病的成人，包括老年患者。

2、 2~16 岁儿童患者

作为加用治疗，推荐本品日总剂量为 5~9mg/kg/日，分 2 次服用。剂量调整应从每晚25mg 开始（或更少，剂量范围 1~3mg/kg/日），服用 1 周。然后每间隔 1 或 2 周加量1~3mg/kg/日（分 2 次服用）直到达到最佳的临床效果。应根据临床效果进行剂量调整。

曾对日剂量 30mg/kg/日进行研究，患者普遍耐受性良好。

三、特殊人群

1、肾功能受损患者

中重度肾功能受损患者(CLCR <70 ml/分)可能需要降低本品剂量。推荐起始剂量和维持剂量为常用剂量的一半。

由于本品可经血液透析从血浆中清除，因此在进行血液透析时，给予约为日剂量一半的补充剂量。补充剂量应分为 2 次在透析开始时和结束时给予。补充剂量可因所使用的透析仪器的不同而异。

2、肝功能受损患者

肝功能受损患者应谨慎使用托吡酯。

【不良反应】

不良反应是基于对现有不良事件信息的全面评估，认为与使用托吡酯有合理相关性的不良事件。在个体病例中，不能完全确定与托吡酯的相关性。而且，由于临床试验在各种不同条件下进行，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中不良反应发生率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应发生率。

一、临床试验数据

利用一个临床试验数据库对托吡酯的安全性进行评估，库内包括 20 项双盲试验中的4111 例患者（其中 3182 例托吡酯 和 929 例安慰剂）和 34 项开放试验中的 2847 例患者的临床试验数据，上述患者因原发性全身强直阵挛发作、部分性癫痫发作、Lennox-Gastaut 综合征癫痫发作、新诊断或最近诊断为癫痫或偏头痛而接受治疗。本部分内容来源于混合数据。

多数不良反应为轻中度。

1、双盲、安慰剂对照癫痫加用治疗试验数据-成人患者

表 1 列出了在加用治疗成人癫痫患者的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 1%的托吡酯

治疗患者报告的不良反应。在双盲、安慰剂对照成人癫痫患者的加用治疗试验中，按照推

荐剂量范围（200~400mg/日）用药，发生率大于 5%的不良反应（以发生频率的降序排列）

包括：嗜睡、头晕、疲乏、易怒、体重下降、思想迟钝、感觉异常、复视、协调失常、恶

心、眼球震颤、困倦、厌食症、发音困难、视物模糊、食欲下降、记忆损害 和腹泻。

2、双盲、安慰剂对照癫痫加用治疗试验的数据-儿童患者：

表 2 列出了在加用治疗儿童癫痫患者(2~16 岁)的双盲、安慰剂对照试验中，不小于2%的托吡酯治疗患者报告的不良反应。在推荐剂量范围（5~9mg/kg/日）内用药，发生率大于 5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：食欲下降、疲乏、嗜睡、困倦、易怒、注意力障碍、体重下降、攻击、皮疹、行为异常、厌食症、平衡障碍、便秘。

3、双盲、对照癫痫单药治疗试验数据-成人患者：

表 3 列出了在单药治疗成人癫痫患者的双盲、对照试验中，不少于 1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应。按照推荐剂量 400mg/日用药，发生率大于 5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：感觉异常、体重下降、疲乏、厌食症、抑郁、记忆损害 、焦虑、腹泻、乏力、 味觉障碍、感觉迟钝。

4、双盲、对照癫痫单药治疗试验数据-儿童患者：

表 4 列出了在单药治疗儿童癫痫患者（10~16 岁）的双盲、对照试验中，³2%的托吡酯治疗患者报告的不良反应。按照推荐剂量 400mg/日用药，发生率大于 5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：体重下降、感觉异常、腹泻、注意力障碍、发热、脱发。

5、双盲、安慰剂对照偏头痛预防性试验数据-成人患者：

表 5 列出了在成人患者偏头痛预防性治疗的双盲、安慰剂对照试验中，不少于 1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应。按照推荐剂量 100mg/日用药，发生率大于 5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：感觉异常、疲乏、恶心、腹泻、体重下降、味觉障碍、厌食症、食欲下降、失眠、感觉减退、注意力障碍、焦虑、嗜睡和语言表达障碍。

6、其他临床试验数据-成人患者：

表 6 列出了在托吡酯治疗成人患者的双盲、安慰剂对照试验中，小于 1%的患者报告的不良反应，以及在托吡酯治疗成人患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应。

7、其他临床试验数据-儿童患者：

表 7 列出了在托吡酯治疗儿童患者的双盲、安慰剂对照试验中，小于 2%的患者报告的不良反应；以及在托吡酯治疗儿童患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应。

二、上市后数据

上市后首次判定为托吡酯不良反应的不良事件列于表 8。不良反应按频率分类如下：

很常见≥1/10

常见≥1/100 且<1/10

少见≥1/1000 且<1/100

罕见≥1/10000 且<1/1000

非常罕见<1/10000，包括个别病例。

依据自发报告频率，不良反应按发生率分类列于下表。

【注意事项】

1.急性近视和继发性闭角型青光眼

接受托吡酯治疗的患者曾经报告了继发性闭角型青光眼相关急性近视所构成的综合征。症状包括急性发作的视力下降和/或眼睛疼痛。眼科表现包括近视、前房变浅、眼睛充血（发红）和眼内压升高。瞳孔可能或不可能放大。该综合征可能和导致晶状体和虹膜前置的睫上渗漏有关，也可能和继发性闭角型青光眼有关。症状通常发生在开始本品治疗后一个月以内。原发性窄角型青光眼罕见发生于 40 岁以下患者，曾在儿童及成人中报告与托吡酯相关的继发性闭角型青光眼。消除症状的首要疗法应是依据主治医生的判断，尽快停用本品。停药同时采取其它措施也会有所帮助。

对于任何原因导致的眼内压升高，如果不采取治疗，都可以导致严重后遗症，包括永

久性视力丧失。

2.视野缺损

在没有发生眼内压升高的托吡酯治疗患者中，曾报告视野缺损。在临床试验中，多数事件在患者停用本品后是可逆的。本品治疗期间任何时候发生视觉问题，都应考虑停药。

3.少汗症和体温过高

曾经报告与使用托吡酯相关但很少导致住院治疗的少汗症（出汗减少）。这些病例的特点是出汗减少和体温高于正常。其中一些病例发生在暴露于高温环境以后。

大多数报告病例发生于儿童患者。对于使用本品的患者，尤其是儿童患者，应该密切监测是否存在出汗减少和体温升高的症状，特别是在炎热天气中。当本品与能够导致患者发生热相关疾病的其它药物同时处方时，应谨慎使用；这些药物包括但不仅限于，其它碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。

4.代谢性酸中毒

高氯血症、非阴离子间隙型代谢性酸中毒（即，在没有慢性呼吸性碱中毒情况下，血清碳酸氢盐低于正常参考值）和托吡酯治疗相关。这种代谢性酸中毒是由于托吡酯抑制碳酸酐酶使肾脏碳酸氢盐丢失所导致的。曾在使用托吡酯的安慰剂对照临床试验中以及上市后观察到这种电解质失衡。尽管托吡酯诱发的代谢性酸中毒可能在治疗中任何时间发生，但一般发生在治疗早期。通常为轻中度碳酸氢盐降低（成人患者每日剂量 400mg 和儿童患者约 6mg/kg/日时，平均降低量为 4mEq/L）；在罕见情况下，患者会经历严重碳酸氢盐降低至 10mEq/L 以下。诱发患者酸中毒的疾病或者疗法（例如肾脏疾病、重度呼吸系统疾病、癫痫状态、腹泻、生酮饮食或特定药物）和托吡酯降低碳酸氢盐可能发生叠加作用。

在成人加用治疗癫痫的对照临床试验中，400mg/日治疗组突发持续性血清碳酸氢盐降低（连续两次访视或者末次访视时浓度＜20mEq/L）的发生率为 32%，安慰剂组为 1%。曾在 50mg/日剂量下观察到代谢性酸中毒。在成人单药治疗癫痫的对照临床试验中，50mg/日治疗组突发持续性血清碳酸氢盐降低的发生率为 32%，400mg/日组为 25%。在加用治疗试验中，400mg/日组血清碳酸氢盐明显异常降低（即绝对值＜17mEq/L 和比治疗前降低＞5mEq/L）的发生率为 3%，安慰剂组生率为 0%。在单药治疗试验中，50mg/日组发生率为 1%，400mg/日组发生率为 7%。尚未进行日剂量大于 400mg/日时血清碳酸氢盐浓度的系统评价。

在加用治疗 Lennox-Gastaut 综合征或者部分性发作的难治性癫痫的安慰剂对照试验中，儿童患者（2~16 岁）出现突发持续性血清碳酸氢盐降低的发生率在托吡酯组（大约为6mg/kg/日）为67%，在安慰剂组为 10%。在这些试验中，明显异常的低血清碳酸氢盐（即绝对值＜17mEq/L 和比治疗前降低＞5mEq/L）的发生率在托吡酯组中为 11%，在安慰剂组中 0%。曾报告 5 月龄的患者发生中度严重代谢性酸中毒的病例，尤其是在日剂量大于5mg/kg/日时。

尽管本品没有批准用于治疗 2 岁以下的部分性癫痫发作患者，一项对照试验评价了该人群，研究显示在该人群中观察到的因本品导致代谢性酸中毒的程度明显大于对照试验中在较大儿童和成人中观察到的程度。治疗组（25mg/kg/日的托吡酯-安慰剂组）间碳酸氢盐平均差异为-5.9 mEq/L。代谢性酸中毒（血清碳酸氢盐＜20mEq/L）的发生率在安慰剂组中为 0%，在 5mg/kg/日组中为 30%，在 15mg/kg/日组中为 50%，在 25mg/kg/日组中为 45%。较基线有明显异常改变（即＜17mEq/L 和比≥20mEq/L 的基线降低＞5mEq/L）的发生率在安慰剂组中为 0%，在5mg/kg/日组中为 4%，在 15mg/kg/日组中为5%，在 25mg/kg/日组中为5%。

在儿童患者（6~15 岁）参与的癫痫单药疗法的对照临床试验中，治疗中出现的突发持续性血清碳酸氢盐降低的发生率在 50mg/日组中为 9%，在 400mg/日组中为 25%。在这些试验中，明显异常的低血清碳酸氢盐（即绝对值＜17mEq/L 和比治疗前降低＞5mEq/L）的发生率在 50mg/日组中为 1%，在 400mg/日组中为 6%。在成人患者（≥16 岁）参与的癫痫单药疗法的对照临床试验中，治疗中出现的突发持续性血清碳酸氢盐降低的发生率在50mg/日组中为 14%，在 400mg/日组中为 25%。在这些试验中，明显异常的低血清碳酸氢盐（即绝对值＜17mEq/L 和比治疗前降低＞5mEq/L）的发生率在 50mg/日组中为 1%，在400mg/日组中为 6%。

在成人偏头痛预防性治疗的安慰剂对照试验中，治疗中出现的突发持续性血清碳酸氢盐降低的发生率在 200mg/日组中为 44%，在 100mg/日组中为 39%，50mg/日组中为 23%，在安慰剂组中为 7%。在这些试验中，发生明显异常的低血清碳酸氢盐（即绝对值＜17mEq/L 和比治疗前降低＞5mEq/L）的发生率在 200mg/日组中为 11%，在 100mg/日组中为 9%，50mg/日组中为 2%，在安慰剂组中为＜1%。

急性或者慢性代谢性酸中可能表现为通气过度、非特异性症状（如疲倦和厌食），或者更严重的后遗症（包括心律失常或木僵）。慢性、未经治疗的代谢性酸中毒可能会使肾结石或肾钙质沉着症的风险增加，还可能导致骨软化（儿童患者指佝偻病）和/或伴骨折风险升高的骨质疏松症。儿童患者慢性代谢性酸中毒还可能降低生长速度，从而降低最终身高。尚未在长期、安慰剂对照试验中系统研究托吡酯对生长和骨相关后遗症的影响。部分性发作的难治性癫痫婴儿/幼儿参与的为期一年的长期开放性治疗显示，与年龄和性别匹配的标准数据相比，托吡酯治疗的患者身高、体重和头围的 Z 评分比基线降低，尽管这些癫痫患者和正常婴儿的生长速率本身就可能不同。身高和体重 Z 评分的降低和酸中毒程度有关。因为托吡酯可导致代谢性酸中毒，妊娠期使用可能会对胎儿产生不良影响，还可能因托吡酯转移至胎儿导致新生儿代谢性酸中毒。

建议在基线和托吡酯治疗期间定期监测血清碳酸氢盐。如果发生并持续存在代谢性酸中毒，应该考虑降低剂量或者停用（采用剂量递减方法）本品。如果判断患者在突发持续性酸中毒的情况下继续使用本品，应考虑碱化疗法。

5.自杀行为和意念

因任何适应症使用包括本品在内的抗癫痫药物（AED），都会增加患者自杀意念或者行为的风险。因任何适应症使用 AED 的患者，都应该监测发生或者加重抑郁、自杀意念或者行为和/或任何情绪或行为的异常改变。

使用 11 种不同 AED 的 199 项安慰剂对照临床试验（单药和加用疗法）的汇总分析表明，随机分入 AED 组患者的自杀意念或者行为的风险是随机分入安慰剂组患者的大约 2 倍（校正后相对危险 1.8，95% CI：1.2， 2.7）。这些试验的中位治疗时间为 12 周，27863 例AED 治疗患者中自杀行为或者意念的估计发生率为 0.43%，而 16029 例安慰剂治疗患者中发生率为 0.24%，这表示每 530 例接受治疗的患者中增加了大约 1 例自杀意念或者行为病例。试验中药物治疗组患者有 4 例自杀病例，安慰剂治疗组患者没有此类病例，但是这一数字太小而无法得出药物对自杀产生影响的任何结论。

最早可以在治疗开始一周后观察到 AED 增加自杀意念或者行为的风险，并在评估过的治疗阶段持续存在。因为该分析所入选的多数试验都没有超过 24 周，所以不能够评估长于24 周的自杀意念或者行为风险。

在所分析的数据中，不同药物导致的自杀意念和行为风险一致。各种不同作用机制和适应症的 AED 导致的风险增高，表明该风险存在于任何适应症的所有 AED。在所分析的临床试验中该风险没有随年龄（5~100 岁）而发生明显变化。

表 9 按适应症表明了所有被评价的 AED 的绝对和相对风险。

癫痫临床试验中的自杀意念或者行为的相对风险高于精神疾病或者其它疾病的临床试验中的风险，但是癫痫和精神适应症的绝对风险差异相似。

考虑使用本品或者其它任何 AED 的医生，必须权衡自杀意念或者行为风险和未经治疗的疾病风险。AED 治疗的癫痫或者其它许多疾病，本身与发病率、死亡率及自杀意念和行为风险升高相关。自杀意念和行为可能在治疗中出现，处方医生应该考虑具体患者出现的这些症状是否和所治疗的疾病有关。

应该告知患者、看护者和家人 AED 可增加自杀意念和行为风险，并建议警惕出现或者加重抑郁相关的体征和症状、任何情绪或行为异常变化、出现自杀意念、或者自残行为或意念，并立即报告医务人员相关行为。

6.认知/神经精神不良反应

与使用本品相关的最常见不良反应通常和中枢神经系统有关，在癫痫和偏头痛人群中都有报告。在成人中，最常见的不良反应分为 3 类：1）认知相关障碍（例如意识混乱、精神运动迟缓、集中/注意困难、记忆困难、讲话或者语言问题，尤其是找词困难）；2）精神/行为障碍（例如抑郁或者情绪问题）；3）嗜睡或者疲倦。

成人患者

认知相关障碍

大多数认知相关的不良反应严重度为轻至中度，通常单独发生。此类反应较高的发生率与快速剂量调整和较高的初始剂量相关。其中一些不良反应导致了治疗终止。在癫痫加用治疗对照试验（采用快速剂量调整，例如每周增加量为 100~200mg/日）中，报告一种或多种的认知相关不良反应的患者比例在 200mg/日组中是 42%，在 400mg/日组中是 41%，600mg/日组中是 52%，800mg/日组和 1000mg/日组中是 56%，在安慰剂组中是 14%。这些剂量相关的不良反应发生在剂量调整或者维持阶段中的频率相似，尽管有些事件在患者剂量调整阶段出现而在维持阶段中持续存在。有些患者在剂量调整阶段经历了一种或多种的认知相关不良反应，这些不良反应在维持阶段出现了剂量相关的复发。

在癫痫单药疗法对照试验中，经历了一种或多种的认知相关不良反应的患者比例在本品 50mg/日组中是 19%，在 400mg/日组中是 26%。在为期 6 个月的预防偏头痛对照试验中采取较缓慢的剂量调整方案（每周增加量为25mg/日），经历了一种或多种的认知相关不良反应的患者比例在本品 50mg/日组中是19%，在 100mg/日（推荐剂量）组中是 22%，在 200mg/日组中是 28%，在安慰剂组中为10%。这些剂量相关的不良反应一般在剂量调整阶段发生，而常常在维持阶段持续存在，但是不常发生在维持阶段。有些患者经历一种或多种认知相关不良反应的复发，而且发生在剂量调整阶段。少部分本品治疗患者经历了一种以上同时发生的认知相关不良反应。同时发生的最常见的认知相关不良反应包括：记忆困难伴随集中/注意困难、记忆困难伴随语言问题，和集中/注意困难伴随语言问题。在罕见情况下，本品治疗的患者可经历 3 种同时发生的不良反应。

精神/行为障碍

癫痫和偏头痛人群发生精神/行为障碍（抑郁或者情绪）均与剂量相关。

嗜睡/疲倦

嗜睡和疲倦是本品加用治疗癫痫临床试验中最常报告的不良反应。在加用治疗癫痫人群中，嗜睡的发生率在 200mg/日和 1000mg/日组间没有明显差异，但是疲倦的发生率呈剂量相关性，在 400mg/日以上的剂量时升高。对于癫痫单药疗法人群，嗜睡的发生率在50mg/日和 400mg/日组呈剂量相关性（在 50mg/日组中为 9%，在 400mg/日组中为 15%），而两剂量组的疲倦发生率相当（均为 14%）。对于偏头痛人群，疲倦和嗜睡呈剂量相关性，并且在剂量调整阶段更常见。

本品加用治疗癫痫人群中，常见的其它非特异性中枢神经系统事件有头晕或者共济失调。

儿童患者

在一项双盲加用治疗和单药治疗癫痫临床研究中，在儿童患者中观察到的认知/神经精神不良反应的发生率一般低于成人。这些反应包括精神运动迟缓、集中/注意困难、言语障碍/言语有关问题和语言问题。在加用治疗的双盲研究中，儿童患者最常报告的神经精神反应是嗜睡和疲倦。在单药治疗的双盲研究中，50mg/日组和 400mg/日组儿童患者中最常报告的神经精神反应是头痛、头晕、厌食和嗜睡。

在癫痫加用治疗的双盲试验中，没有患者因为任何不良反应而终止治疗。在癫痫单药治疗的双盲试验中，50mg/日组有 1 例（2%）儿童患者，400mg/日组有 7 例（12%）儿童患者因为不良反应而终止治疗。和治疗终止相关的最常见不良反应是集中/注意困难；全部发生于 400mg/日组。

7.胎儿毒性

妊娠妇女服用本品可导致胎儿伤害。从妊娠登记的数据表明，在子宫内暴露于托吡酯的婴儿发生唇裂和/或腭裂（口裂）的风险升高。多种妊娠动物接受了临床相关剂量的托吡酯后，其后代出现了结构异常，包括颅面缺陷和胎仔体重降低。

育龄期妇女使用本品时应考虑药物带来的获益和风险，尤其是使用本品治疗和永久损伤或者死亡不相关的疾病时。仅在潜在获益大于风险时才能在妊娠期使用本品。如果妊娠期间使用本品，或者患者在使用本品期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

8.抗癫痫药物停药

患者有或者没有发作或者癫痫病史，都应该逐渐停用包括本品在内的抗癫痫药物，以降低发作可能性或者发作频率的增加。当医学原因需要快速停用本品时，建议采取适当监测。

9.癫痫患者不明原因的突发死亡

在本品上市前开发过程中，接受治疗的患者组（2796 受试者年暴露）记录了 10 例突发不明原因死亡。这表示死亡发生率为 0.0035 例每患者年。尽管该发生率超过了年龄和性别相匹配的健康人群的发生率，但是在没有接受本品的癫痫患者中的突发不明原因死亡的发生率估计值范围以内（范围是从一般癫痫患者人群中 0.0005 至和托吡酯项目人群相似的临床试验人群中 0.003，至难治性癫痫患者中 0.005）。

10.高氨血症和脑病 [合并或者不合并使用丙戊酸（VPA）]

不合并使用丙戊酸的高氨血症/脑病

在临床试验中托吡酯治疗导致高氨血症（一些情况下呈剂量相关性），这些临床试验

包括使用托吡酯单药疗法预防偏头痛的青少年（12~16 岁）临床研究项目（发生率高于正常上限，安慰剂组为 22%，50mg/日组为 26%，100mg/日组为 41%）和极小儿童患者（1~24 个月）加用治疗部分性癫痫发作的临床试验（安慰剂组为 8%，5mg/kg/日组为10%，15mg/kg/日组为 0%，25mg/kg/日组为 9%）。本品尚未被批准单药治疗青少年患者的偏头痛预防或者加用治疗 2 岁以下儿童患者的部分性癫痫发作。在一些患者中，氨明显升高（高于正常上限≥50%）。在青少年患者中，高氨血症的发生率在安慰剂组为 6%，在50mg/日组为 6%，在 100mg/日托吡酯组为12%。在安慰剂对照试验和开放性扩展试验中，和托吡酯治疗相关的高氨血症可伴发或者不伴发脑病。2 岁以下儿童患者的扩展试验中，观察到剂量相关的高氨血症。

高氨血症脑病的临床症状通常包括意识水平和/或认知功能的急性改变，伴昏睡或者呕吐。

在未合并使用丙戊酸的患者上市后报告中，观察到伴发和不伴发脑病的高氨血症。合并使用丙戊酸的高氨血症/脑病

根据上市后报告，在已经耐受托吡酯和丙戊酸中一种药物的患者中，两种药物合并使用与伴发和不伴发脑病的高氨血症相关。尽管高氨血症可能是无症状的，高氨血症脑病的临床症状通常包括意识水平和/或认知功能的急性改变，伴昏睡或者呕吐。多数情况下，停止给与本品或丙戊酸其中任意一种时，患者的症状和体征均有缓解。不良事件并不是由于药代动力学的相互作用造成。

尽管本品不适用于婴儿/幼儿（1~24 个月），但是在一项研究项目中，托吡酯合用丙戊酸导致治疗中出现高氨血症的发生率呈剂量相关性升高（高于正常值上限，在安慰剂组中为 0%，在5mg/kg/日组中为 12%，在 15mg/kg/日组中为 7%，在 25mg/kg/日组中为17%）。在这些婴儿/儿中剂量相关的高氨血症发生率也明显增加（在安慰剂组和 5mg/kg/日组中为 0%，在 15mg/kg/日组中为 7%，在 25mg/kg/日组中为 8%）。在一项年龄极小的儿童患者参与的长期扩展试验中，也观察到了相似的剂量相关的高氨血症。

在合并使用托吡酯和丙戊酸的患者上市后报告中，观察到伴发或者不伴发脑病的高氨血症。

和托吡酯治疗相关的高氨血症似乎在托吡酯和丙戊酸合并使用时更为常见。

高氨血症监测

具有先天性代谢障碍或者肝脏线粒体活性降低的患者，发生伴发或不伴发脑病的高氨血症风险较高。尽管尚未研究，但是托吡酯的治疗或者托吡酯合并丙戊酸的相互作用可能会加重易感人群既往存在的缺陷或者揭露不足之处。

当患者出现任何托吡酯治疗相关的不明原因的昏睡、呕吐或者精神状态改变时，应该考虑高氨血症性脑病并监测氨浓度。

11.肾结石

在加用治疗癫痫的研发阶段，一共 32/2086（1.5%）例暴露托吡酯的成人报告了肾结石，发生率比相似的未治疗人群高约 2 至 4 倍。在双盲单药治疗癫痫研究中，一共 4/319（1.3%）例暴露托吡酯的成人报告发生了肾结石。与一般人群一样，结石形成发生率在托吡酯治疗的男性患者中较高。肾结石也曾在儿童患者中被报告。在一项 284 例 1~24 个月的儿童癫痫患者参与的长期（长达一年）托吡酯治疗的开放性扩展研究中，7%患者经临床或者声波图确诊为肾脏或者膀胱结石。本品尚未批准用于 2 岁以下的儿童患者。

本品与肾结石的相关性，可能在于托吡酯是一种碳酸酐酶抑制剂。碳酸酐酶抑制剂（例如，唑尼沙胺、乙酰唑胺、双氯非那胺）可以通过减少尿液中柠檬酸排泄和提高尿液酸碱度来促进结石形成。合并使用本品和其它任何产生代谢性酸中毒的药物，或者潜在生酮饮食患者，可能形成肾结石风险增加的生理环境，因此应该避免。

增加液体摄入可增加尿量，可降低结石形成的有关溶质浓度。建议使用水合作用以减少新的结石形成。

12.合并使用丙戊酸导致的低体温

低体温，定义为核心体温降低至＜35°C，并排除其他医疗措施导致的低温。在伴发和不伴发高氨血症的情况下曾经报告低体温症和托吡酯合并使用丙戊酸相关。合并使用托吡酯和丙戊酸的患者在开始托吡酯治疗后或者增加托吡酯日剂量后，可能发生该不良反应。患者发生低体温，可能表现一系列的临床异常，包括昏睡、意识混乱、昏迷和包括心血管及呼吸系统在内的其它主要器官系统的显著改变，应该考虑停用托吡酯或者丙戊酸。临床治疗和评估应该包括血氨浓度监测。

13.感觉异常

感觉异常（通常是肢体发麻）是与使用其它碳酸酐酶抑制剂相关反应，也是本品的常见反应。感觉异常在癫痫单药治疗试验和偏头痛预防试验中比癫痫加用治疗试验中更常见。在大多数情况下，感觉异常不会导致治疗终止。

14.肾脏衰竭患者的剂量调整

托吡酯原形及其代谢物的主要清除途径是肾脏。肾功能降低的患者可能需要调整剂量。

15.肝功能受损

因为肝功能受损患者的托吡酯清除率可能降低，应该慎用本品。

16.监测：实验室检查

在几项随机、双盲、安慰剂对照研究中，临床实验室分析项目的变化和托吡酯治疗相关。

托吡酯治疗可导致非离子间隙、高氯血症性代谢性酸中毒，主要表现为血清碳酸氢盐降低和血清氯升高。建议在基线及托吡酯治疗期间定期监测血清碳酸氢盐。

托吡酯加用治疗部分性癫痫发作成人的对照试验表明，血清磷明显降低（托吡酯组为6%，安慰剂组为 2%），血清碱性磷酸酶明显升高（托吡酯组为 3%，安慰剂组为 1%），血清钾明显降低（托吡酯组为 0.4%，安慰剂组为 0.1%）的发生率升高。尚不确定这些异常的临床意义。

在一项关于托吡酯加用治疗部分性癫痫发作的低龄（＜2 岁）儿童患者的临床研究项目中，观察到了数项临床试验数值（即，肌酐、BUN、碱性磷酸酶、总蛋白、总嗜酸粒细胞计数升高和钾降低）发生改变。

在一项托吡酯用于青少年（12~16 岁）患者的偏头痛预防的双盲安慰剂对照研究中，托吡酯治疗使血清肌酐产生剂量相关性变化，在基线时为正常值，在 4 个月的治疗期结束时升高。

托吡酯合并或不合并使用丙戊酸都可以导致伴发或者不伴发脑病的高氨血症。

17.对驾驶及操作机器能力的影响

本品作用于中枢神经系统，可产生嗜睡、头晕或其它相关症状，也可能导致视觉障碍和／或视物模糊。这些不良事件均可能使患者在驾驶汽车或操纵机器时发生危险，特别是处于用药早期的患者。

请置于儿童不易拿到处。

【禁 忌】已知对本品过敏者禁用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1.妊娠分类 D

妊娠妇女服用本品可导致胎儿伤害。从妊娠登记的数据表明，在子宫内暴露于托吡酯的婴儿发生唇裂和/或腭裂（口裂）的风险升高。多种妊娠动物接受了临床相关剂量的托吡酯后，其后代中出现了结构异常，包括颅面缺陷和低胎仔体重。仅在潜在获益大于风险时才能在妊娠期使用本品。如果患者在妊娠期间使用本品，或者在服用本品期间怀孕，则应被告知对胎儿的潜在危害。

人类数据

北美抗癫痫药（NAAED）妊娠登记数据表明，在妊娠早期使用托吡酯单药疗法，婴儿口裂危险升高。口裂患病率为 1.2%，相比而言，暴露于其它 AED 的婴儿患病率为0.39%~0.46%，母亲没有癫痫或者使用其它 AED 治疗的婴儿患病率为 0.12%。为了进行比较，疾病预防控制中心（CDC）回顾了美国口裂现有数据，发现了一个相似的背景发生率为 0.17%。和没有接受治疗的女性人群风险相比，NAAED 妊娠登记中妊娠期暴露托吡酯的口裂相对风险为 9.6（95%置信区间= CI 3.6~25.7）。英国（UK）癫痫和妊娠登记研究报告口裂患病率出现相似升高，在暴露于托吡酯单药疗法的婴儿患病率为 3.2%。在英国所观察到的口裂发生率是背景发生率的 16 倍，背景发生率约为 0.2%。

托吡酯治疗可以导致代谢性酸中毒。尚未研究在妊娠情况下托吡酯导致代谢性酸中毒的影响；但是，妊娠期发生代谢性酸中毒（其它原因所致）可以导致胎儿生长减缓、胎儿氧合作用减弱和胎儿死亡，并且可能影响胎儿耐受分娩的能力。应该监测妊娠患者是否出现代谢性酸中毒，并按照未妊娠状态进行治疗。应该监测母亲接受过本品治疗的新生儿是否出现代谢性酸中毒，因为托吡酯可能转移给胎儿，并且可能在出生后发生一过性代谢性酸中毒。

动物数据

在临床相关剂量下对多种动物进行了托吡酯研究，表明托吡酯具有选择性发育毒性，包括致畸性。在器官形成期口服给予妊娠小鼠 20、100 或者 500 mg/kg 剂量时，在所有剂量下，胎鼠畸形（主要是颅面部缺陷）的发生率升高。按照 mg/m2 计算，此低剂量大约是推荐人体剂量（RHD）400 mg/日的 0.2 倍。在 500 mg/kg 剂量，胎鼠体重减轻且骨骼骨化减弱，同时母鼠体重增量降低。

在大鼠研究中（口服剂量为 20、100、500 mg/kg 或者 0.2、2.5、30、400 mg/kg），在妊娠的器官形成期，给予 400 mg/kg（以 mg/m2计算是 RHD 的 10 倍）或者更高剂量的母鼠的后代中肢体畸形（缺趾畸形、短肢和无肢）发生率升高。在低至 20 mg/kg 的剂量（以mg/m2 计算是 RHD 的 0.5 倍），可观察到胚胎毒性（胎鼠体重降低、结构异常发生率升高）。在 400 mg/kg 及更高剂量时可见母体毒性的临床体征，在 100 mg/kg 或者更高剂量给药时母鼠体重增量降低。

在家兔研究中（在器官形成期口服给药剂量为 20、60 和 180 mg/kg 或者 10、35 和 120mg/kg），在 35 mg/kg（以 mg/m2计算是 RHD 的 2 倍）或者更高剂量，胚胎/胎兔死亡率升高，而在 120 mg/kg（以 mg/m2计算是 RHD 的 6 倍）剂量，观察到了致畸作用（主要是肋骨和脊柱畸形）。在 35 mg/kg 及更高的剂量观察到母体毒性迹象（体重增量降低、临床体征和/或死亡）。

雌性大鼠在妊娠后期和整个哺乳期间给药（0.2、4、20、100 mg/kg 或 2、20、200mg/kg）后，200 mg/kg（以 mg/m2计算是 RHD 的 5 倍）组后代存活能力下降且身体发育迟缓，2 mg/kg（以 mg/m2计算是 RHD 的 0.05 倍）及更高剂量组后代在断奶前和/或断奶后体重增量降低。在 100 mg/kg 及更高剂量出现明显的母体毒性（体重增量降低、临床体征）。

在包括出生后阶段的大鼠胚胎/胎仔发育研究（在器官形成阶段给予 0.2、2.5、30 或者400 mg/kg；如前所述）中，400 mg/kg（以 mg/m2计算是 RHD 的 10 倍）组的幼鼠身体发育迟缓，30 mg/kg（以 mg/m2计算是 RHD 的 1 倍）及更高剂量组的幼鼠的体重增量持续性地降低。

2.生产和分娩

尽管本品对人类生产和分娩的影响尚不确定，但是托吡酯诱发母亲和/或胎儿发生的代谢性酸中毒可能会对胎儿耐受分娩的能力产生影响。

3.哺乳

5例暴露于托吡酯的母乳喂养婴儿的有限数据表明，婴儿血浆托吡酯浓度等于母亲血浆浓度的 10~20%。这一暴露对婴儿的影响尚不清楚。哺乳期妇女应慎用。

【儿童用药】

1、部分性癫痫发作婴儿和幼儿（1~24 个月）的加用治疗

尚未确定加用治疗 2 岁以下的部分性癫痫发作、原发性全身强直阵挛发作或者 LennoxGastaut综合征相关发作患者的安全性和有效性。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，评估了托吡酯口服液和分散剂合并使用抗癫痫药物加用治疗年龄为 1~24 个月的部分性发作的难治性癫痫婴儿的有效性、安全性和耐受性。经过 20 天的双盲治疗（在 5、15 和 25mg/日的固定剂量下），和安慰剂相比，没有证明托吡酯控制发作的有效性。

一般情况下，在这一群体中观察到的不良反应特点和在较大的儿童患者中观察到不良反应相似，尽管上述的婴儿/幼儿（1~24 个月）对照研究和一项开放、长期的扩展研究的结果表明，有些不良反应/毒性（未曾在较大儿童患者和成人中观察到的，即生长/增高迟缓）、特定临床实验室检查异常和其它不良反应/毒性的频率/严重度大于在不同适应症的较大儿童患者或者成人研究中所得出的结果。

这些极小儿童患者的感染风险（任何托吡酯剂量组为 12%，安慰剂组为 0%）和呼吸系统疾病风险（任何托吡酯剂量组为 40%，安慰剂组为 16%）可能升高。至少 3%接受托吡酯治疗的患者报告、并且比安慰剂组患者发生率高 3%至 7%的不良反应包括：病毒感染、支气管炎、咽炎、鼻炎、中耳炎、上呼吸道感染、咳嗽和支气管痉挛。在较大儿童中观察到了大体相似的特点。

托吡酯增加了患者肌酐升高（任何托吡酯剂量组为 5%，安慰剂组为 0%）、BUN 升高（任何托吡酯剂量组为 3%，安慰剂组为 0%）和蛋白质升高（任何托吡酯剂量组为 34%，安慰剂组为 6%）的发生率，还增加了钾降低的发生率（任何托吡酯剂量组为 7%，安慰剂组为 0%）。这种异常数值发生频率的增加没有剂量相关性。只有肌酐明显异常增高表现出了发生率的显著升高（托吡酯 25mg/kg/日的剂量组为 5%，安慰剂组为 0%）。尚不确定这些结果的意义。

使用托吡酯还导致总嗜酸粒细胞计数在基线时正常，到治疗结束时升高（高于正常参考值），患者比例呈剂量相关性升高。这些异常转变的发生率在安慰剂组为 6%，在5mg/kg/日组为 10%，在 15mg/kg/日组为 9%，在 25mg/kg/日组为 14%，在任意托吡酯剂量组为 11% 。碱性磷酸酶呈平均剂量相关性升高。尚不确定这些结果的意义。

托吡酯导致治疗中出现的高氨血症的发生率呈剂量相关性升高。

长达一年的托吡酯治疗与身高、体重和头围的 Z 评分降低相关。

在开放、非对照的经验中记录到，该人群行为测试中表现出随时间而加重的适应性行为障碍。有迹象表明该效应呈剂量相关性。然而因为缺乏合适的对照组，尚不清楚这种功能减退是否与治疗相关，或者是否反映了患者的潜在疾病（例如，接受较大剂量的患者可能患有更严重的潜在疾病）。

在这项开放、非对照研究中，死亡率为 37 例/1000 患者年。因为部分性发作的难治性癫痫低龄（1~24 个月）儿童的背景死亡率未知，无法获知该死亡率是否和托吡酯治疗有关。

2、用于＜2 岁的部分性癫痫发作患者的单药疗法

尚未确定癫痫单药疗法对于 2 岁以下患者的安全性和有效性。

【老年用药】

老年患者用药同成人。

【药物相互作用】

在本项目中，改变不超过15%即被定义为无影响。

1、本品对其它抗癫痫药物的作用

托吡酯与其它抗癫痫药物（苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、扑痫酮）加用治疗时，除在极少数病人中发现托吡酯与苯妥英合用时可导致苯妥英血浆浓度增高外，托吡酯对其它药物的稳态血浆浓度无影响。对苯妥英的影响可能是由于对某种酶的多晶型异构体（CYP2C19）的抑制作用导致的。因此，对任何服用苯妥英出现临床上的毒性症状或异常体征的患者均应监测其血浆苯妥英浓度。

一项对癫痫患者进行的药物相互作用药代动力学研究显示，使用拉莫三嗪时，加用日剂量为 100mg 至 400mg 的托吡酯不会增加拉莫三嗪的稳态血浆浓度。停用平均日剂量为327mg 的拉莫三嗪不会影响托吡酯的稳态血浆浓度。

2、其它抗癫痫药物对本品的影响

苯妥英和卡马西平可降低托吡酯的血浆浓度。在托吡酯治疗时加用或停用苯妥英或卡马西平时可能需要调整托吡酯的剂量。这应以临床疗效为依据来进行调整。丙戊酸的加用或停用不会产生临床上明显的托吡酯血浆浓度的改变，因此不需调整托吡酯剂量。

这些相互作用的结果综述见下表：

3、与其它药物的相互作用

（1）地高辛：一项单剂量临床研究发现因同时服用托吡酯，地高辛血清药-时曲线下面积（AUC）下降 12%。但此观察结果有无临床意义尚不明确。服用地高辛治疗的患者加用或停用托吡酯时都应注意监测地高辛的血清浓度。

（2）口服避孕药：在一项与口服避孕药(1mg 炔诺酮/35mg 炔雌醇复方制剂）的药代动力学相互作用的研究中，只使用托吡酯一种抗癫痫药，且其剂量在 50~200mg/日时，没有引起两种避孕药成分的血浆 AUC 值发生统计学意义的显著变化。在另外一项研究中发现，当托吡酯与丙戊酸合用，且托吡酯剂量为 200、400 及 800mg/日时，炔雌醇的血浆 AUC 值显著降低，降低幅度分别为 18%、21%及 30%。在这两项研究中（托吡酯剂量范围为50~800mg/日），托吡酯对炔诺酮的血浆 AUC 值均不产生显著影响。在 200~800mg/日托吡酯剂量范围内，炔雌醇血浆 AUC 值的降低与托吡酯给药剂量有相关性，但在 50~200mg/日剂量范围内此关系却并不显著。但以上这些变化的临床意义并不明确。托吡酯与口服避孕药合用时，避孕药的疗效可能会降低，非月经性出血可能会增加。同时服用含雌激素成份避孕药的患者，应随时向医生报告阴道流血的任何改变特征，即使未发生阴道非正常流血，仍然存在避孕药效力降低的可能性。

（3）锂试剂: 健康志愿者接受锂试剂合用本品 200mg/日试验时，可测得其体内锂盐血浆AUC 值下降 18%。有双相情感障碍的患者接受本品 200mg/日治疗时，其体内锂盐的药代动力学并不受影响；但本品的剂量达到 600mg/日时，测得锂盐的血浆 AUC 值有 26%的升高。所以，本品与锂试剂合用时，应监测体内锂的浓度。

（4）利培酮: 在单剂量和多剂量合用时，本品与利培酮的相互作用对于健康志愿者和双相情感障碍患者是相似的。本品以 100、250、400mg/日的递增剂量与利培酮合用时，利培酮（给药剂量为 1~6mg/日）的血浆 AUC 值有所下降（250mg/日和 400mg/日剂量下稳态 AUC值分别下降 16%和 33%）。所有活性物质（利培酮和 9-羟基利培酮）的药代动力学仅有很小的变化，9-羟基利培酮无变化。利培酮的活性物质或本品的血浆 AUC 值在临床上没有显著改变，因此，本品与利培酮的相互作用可能不显著。

（5）氢氯噻嗪：在一项对健康志愿者进行的药物相互作用研究中，评价了单独使用及合用氢氯噻嗪（每日 25mg）与托吡酯（每日 2 次，每次 96mg）的稳态药代动力学特性。研究结果显示，在使用托吡酯时加入氢氯噻嗪，会使托吡酯的 Cmax升高 27%，AUC 增加 29%。尚不知此变化的临床意义。因此，在使用托吡酯时加入氢氯噻嗪，可能需要调整托吡酯的用药剂量。与托吡酯合用对氢氯噻嗪稳态药代动力学无显著影响。临床检验结果显示，单独使用托吡酯或氢氯噻嗪后，血钾浓度有所降低，其降低程度大于两药物合用造成的血钾降低程度。

（6）中枢神经抑制剂：未进行过本品与乙醇或其它中枢神经抑制剂同服的临床研究，但是建议本品不要与乙醇或其它中枢神经抑制剂同服。

（7）二甲双胍：一项在健康志愿者体内进行的药物相互作用研究显示了单独使用二甲双胍和二甲双胍与托吡酯合用时的两种药物血浆中的稳态药代动力学。研究结果显示，在与托吡酯合用时，二甲双胍 Cmax和 AUC0-12h的平均值分别增加了 18%和 25%，而 CL/F 平均值下降了20%，但托吡酯并不影响二甲双胍的 tmax。托吡酯对二甲双胍药动学的影响在临床上的意义尚不明确。与二甲双胍合用时，托吡酯的口服血浆清除率有所降低，尚不知改变的程度。二甲双胍对托吡酯药动学的影响在临床上的意义尚不明确。在接受二甲双胍治疗的患者，若增加或停止托吡酯的治疗，应密切注意常规监测以有效地控制其糖尿病病情。

（8）匹格列酮：在一项对健康志愿者进行的药物相互作用研究中，评价了单独使用及合用匹格列酮与托吡酯的稳态药代动力学特性。匹格列酮的稳态 AUC 降低 15%，而 Cmax 未受影响。此发现不具有统计学意义。可注意到，活性羟基代谢产物的稳态 Cmax和 AUC 分别下降13%和 16%，活性酮基代谢产物的稳态 Cmax和 AUC 均下降 60%。尚不知这些现象的临床意义。当本品与匹格列酮合用时，应注意对患者糖尿病病情的适当控制。

（9）格列本脲：评价了单独给与格列本脲 5mg/日与合用本品 150mg/日时，2 型糖尿病患者体内格列本脲稳态药代动力学。合用本品时，格列本脲血浆 AUC24 有 25%的下降，其活性代谢物 4-反-羟基-格列本脲（M1）和 3-顺-羟基格列本脲(M2)分别下降了 13%和 15%；但在与格列本脲合用时本品的稳态药代动力学无变化。无论是本品治疗合用格列本脲还是格列本脲治疗合用品，都应密切注意常规监测以有效的控制患者糖尿病病情。

4、其它形式的药物相互作用

（1）易引起肾结石的药物：与其它易引起肾结石的药物同时使用时，可能会增加肾结石的风险。因此，在使用本品时，应避免使用这类药物，因为这些药物可能产生一种增加肾结石形成风险的生理环境。

（2）丙戊酸：本品和丙戊酸合用与伴有或未伴有脑病患者出现高氨血症有关，此类患者单独给本品或丙戊酸时可以耐受。多数情况下，停止给与本品或丙戊酸其中任意一种时，患者的症状和体征均有缓解。不良事件并不是由于药代动力学的相互作用造成。本品单药治疗或与其它抗癫痫药合用治疗和高氨血症的关系还未建立。

据报告，在托吡酯和丙戊酸合用时，不管是在有高氨血症还是在没有高氨血症的情况下，均伴随出现了低体温（定义为核心体温降低至＜35°C，排除其他医疗措施导致的低温）。在托吡酯和丙戊酸盐合并用药的患者中，这种不良事件可出现在托吡酯起始治疗时或加量。

5、其它药物相互作用药代动力学研究：

在临床研究中评价了托吡酯与其它药物的潜在药代动力学相互作用，研究结果汇总于下表。

肿瘤发生率升高。在 300mg/kg 组的雄性和雌性小鼠中，膀胱肿瘤发生率具有统计学意义的显著性升高，这主要是由组织形态学上仅见于小鼠的平滑肌肿瘤的发生率升高所致。给药300mg/kg 小鼠的血浆暴露量大约是托吡酯单药疗法患者人体推荐剂量（RHD）400mg 的稳态暴露量的 0.5 至 1 倍，是接受 400mg 托吡酯合用苯妥英患者的稳态托吡酯暴露量的 1.5 至2 倍。尚不确定该结果和人类致癌风险的相关性。在大鼠中，最高剂量达 120mg/kg（以mg/m2计算大约是 RHD 的 3 倍）的托吡酯经口给药长达 2 年，没有观察到致癌作用。

2、致突变性

托吡酯在一系列体外和体内测试中，没有显示出遗传毒性。托吡酯在 Ames 试验和体外小鼠淋巴瘤检测中没有致突变作用；在体外大鼠肝细胞中没有增加程序外 DNA 合成；在体外人淋巴细胞中或者体内大鼠骨髓中没有增加染色体畸变。

3、生殖功能损害

在最高达 100mg/kg（以 mg/m2计算是 RHD 的 2.5 倍）剂量，没有观察到托吡酯对雄性或者雌性大鼠生殖功能的不良影响。

【药代动力学】

与其它抗癫痫药物比较，托吡酯的药代动力学特点为：药代动力学呈线性，主要经肾清除，半衰期长，蛋白结合率低，无活性代谢物。

托吡酯对肝药酶的诱导作用弱，食物不影响药物吸收，不需要进行定期的血药浓度监测。在临床研究中发现，托吡酯的血药浓度与疗效或不良反应之间无相关性。

托吡酯口服后吸收迅速、完全。健康受试者口服托吡酯 100mg 后可在 2~3 小时（Tmax）后达到平均血浆峰值浓度（Cmax）1.5mg/ml。根据在尿中测定放射标记物的回收率得出口服100mg14C-托吡酯的平均吸收率为 81%。食物对托吡酯的生物利用度无临床上显著的影响。一般治疗量下，托吡酯的血浆蛋白结合率约为 13~17%。托吡酯在红细胞上的结合位点容量较低，血浆浓度在 4mg/ml 以上时即可使其饱和。分布容积与剂量呈负相关。单次给药剂量在 100~1200mg 范围内，其平均表观分布容积为 0.80~0.55L/kg。观察到性别影响分布容积，女性的分布容积约为男性的 50%。这与女性病人体脂含量百分比高于男性有关，无临床意义。

在健康志愿者中托吡酯被少量代谢（约等于 20%）。在合用具有药物代谢酶诱导作用的抗癫痫药的患者中有近 50%的托吡酯被代谢。从人体的血浆、尿和粪中分离、定性及鉴别得出 6 种经羟基化作用、水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在给予 14C-托吡酯后，每种代谢产物在放射标记的排泄物总量中含量不到 3%。对保留了托吡酯大部分结构的其中 2 种代谢产物进行实验发现它们几乎无抗惊厥活性。

在人体中原形托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除（至少为剂量的 81%）。约有 66%的 14C-托吡酯在 4 天内以原形从尿中排泄。口服托吡酯 50mg、每日 2 次，和口服 100mg、每日 2 次，其平均肾脏清除率分别约为 18ml/分和 17ml/分。在大鼠研究中显示，肾小管对托吡酯具有重吸收作用。在与苯甲酸合用时，托吡酯的肾脏清除率显著提高。总体来说，口服后，人体的血浆清除率约为 20~30ml/分。

托吡酯血浆浓度的个体差异很小，因此可预测其药代动力学。健康志愿者单次口服托吡酯 100~400mg 时，呈线性药代动力学特性，血浆清除率保持恒定，药－时曲线下面积随剂量成比例增加。肾功能正常的患者可在 4~8 天达到稳态血浆浓度。健康受试者口服托吡酯100mg，每日 2 次，其平均 Cmax为 6.76μg/ml。口服托吡酯 50mg 和 100mg，每日 2 次后，其平均血浆消除半衰期约为 21 小时。根据托吡酯片在中国健康志愿者中的相对生物利用度研究报告，托吡酯片的平均血浆消除半衰期相对较长（随机交叉口服单剂量 100mg 的国产和进口托吡酯片，t1/2分别为 30.19±5.01h 和 31.07±4.67h）。

口服托吡酯 100~400mg，每日 2 次，同时服用苯妥英或卡马西平，则血浆浓度随剂量增加而相应增高。

对于中重度肾功能受损的患者（CLcr＜70ml/分），托吡酯的血浆清除率和肾脏清除率降低。在晚期肾病的患者中，托吡酯的血浆清除率降低。与肾功能正常的患者相比，肾功能受损的患者在给予相同剂量托吡酯后的血浆稳态药物浓度较高。血液透析可有效地清除血浆中的托吡酯。

伴有中度至重度肝损伤的患者，其托吡酯的血浆清除率平均下降 26%。肝功能受损患者应慎用本品。

在无潜在肾病的老年患者中，托吡酯的血浆清除率无变化。

12 岁以下儿童药代动力学

儿童使用本品进行加用治疗时和成人一样，其药代动力学呈线性，清除率和剂量无关且稳态血浆浓度的增加与剂量成比例。然而，儿童有较高的清除率及较短的消除半衰期。因此，同剂量（mg/kg）的托吡酯其血浆浓度儿童要低于成人。与成人一样，肝酶诱导性抗癫痫药将降低托吡酯的稳态血浆浓度。

【贮藏】本品应在25℃（77℉）或以下、干燥处、密闭容器中存放。

【包装】白色聚乙烯瓶；60 粒/瓶。

【有效期】24个月

【生产企业】Janssen-Ortho LLC 杨森 ORTHO LLC

【国内联系方式】西安杨森制药有限公司