【产品名称】利鲁唑片

【汉语拼音】LiLuZuoPian

【英文名】Riluzole Tablets

【成分】本品主要成份为利鲁唑。化学名称：2-氯基-6-三氟甲氧基苯并噻唑。

【性状】本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显类白色。

【适应症】用于肌萎缩侧索硬化症。

【用法用量】

口服，一次1片（50毫克），一日2次。增加每日给药剂量不会增加药效，但增加不良反应。如漏服一次，按原计划服用下1片。

餐前或餐后2小时服用，以降低食物对利鲁唑生物利用度的影响。

【药理作用】

1、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）或运动神经元疾病是一种渐进的致命性疾病。该病有两种发病形式：肢体发病或延髓发病。两者均表现为上、下运动神经元丧失，导致渐进性和不可逆性的肌肉消瘦和无力。尽管该病发病机理尚未完全弄清，但谷氨酸毒性是神经元损伤的一种可能原因。因此目前已将能调节中枢神经系统中谷氨酸水平的药物作为可行性疗法。

苯并噻唑类药物利鲁唑就是这类抗谷氨酸药物，其神经保护作用机理复杂，涉及几个不同过程。已经知道的是它能抑制谷氨酸在突触前释放并能与受体结合防止谷氨酸的激活。万全也可使神经末梢及细胞体上的电位依赖性钠通道失活，刺激依赖G蛋白的信号传导过程。

在体外，万全能保护所培养的运动神经元免受谷氨酸激活的毒性影响，并防止ALS病人因缺氧或暴露于CSF中的毒性因素而导致的神经元死亡。在脊柱运动神经元变性的小鼠模型中，万全能改善其可动性。

2、在体外细胞培养模型中，利鲁唑片能明显预防谷氨酸引起的急、慢性细胞损伤，提示其细胞保护作用。在家族性肌萎缩侧索硬化(FALS)动物模型中，利鲁唑片延长FALS-SOD转小鼠的生存期和(或)改善其活性。

1994年Bensimon等首次报道了利鲁唑片前瞻性、随机双盲、安慰剂对照试验，治疗MS155例，结果1a后患者生存数明显增多，并证明利鲁唑片对以球部症状发病者比四肢症状发病者效果明显。治疗组肌力下降和对照组相比明显减慢。

随后Lacomblez等报道了多中心参与的959例ALS治疗结果，认为100和200mg·d治疗组均能降低气管切开或死亡的危险，且差异无显著性。肢体起病和球部起病的患者同样有效。利鲁唑片确切的神经保护机制尚未完全明了。Doble认为，主要有4种作用机制：

①直接但非竞争性地阻断谷氨酸的受体；

②抑制突触前谷氨酸的释放；

③封闭电压依赖性钠通道；

④兴奋0蛋白耦联的信号传导系统。综合以往临床经验，认为利鲁唑片可延缓ALS患者气管切开前时间，延缓肌无力恶化程度，但不能逆转该病病程。

3、ALS的病因至今未明除5%-10%的病人有家族史外，大多为散发型。目前关于ALS的病因假说有多种其中谷氨酸兴奋毒性和氧化反应过度是当前研究的热点。

谷氨酸是哺乳动物脑中主要的兴奋性神经递质。中枢神经系统约三分之一的快速兴奋性突触是谷氨酸介导的部分谷氨酸能神经元轴突与运动神经元细胞体形成神经突触。

生理情况下谷氨酸在兴奋冲动的作用下释放至突触间隙，弥散到突触后膜，与突触后膜上的NMDA(N-甲基-D-f-)冬氨酸受体)和AMPA受体(红藻氨酸受体)结台，导致受体依赖型离子通道开放，引起钠离子和钙离子内流，从而提高运动神经元的兴奋性。剩余的谷氨酸被突触前膜的受体再摄取或通过周围胶质细 胞的摄取分解。

但是当谷氨酸I过度释放或清除路径发生障碍的病理情况下，过多的谷氨酸聚集在突触间隙中过度而持久地作用于相应受体。导致钠离子过度内流，进而引起细胞渗透性水肿和破裂。钙离子内流和内源性钙离子介导的胞外分泌，进一步激活各种蛋白激酶，产生大量自由基，导致自身结构受到攻击。这种破坏性作用称为兴奋性氨基酸神经毒性作用。

利鲁唑片至少可以从如下三个方面阻断上述环节：

A、实验表明.利鲁唑片可减少谷氨酸释放但其机理还有待于进一步研究；

B、利鲁唑片可阻断兴奋性氨基酸的受体，这种阻断作用是非竞争抑制，且是可逆的；

C、利鲁唑片还可直接抑制神经末梢和神经元细胞体上的电压依鞍的钠通道，从而抑制突触前膜的兴奋性也能部分阻止突触后膜受体耦联的兴奋作用。因此，利鲁唑片可以从多方面直接或间接减轻谷氨酸的兴奋性神经毒性作用，这是利鲁唑片治疗ALS的药理学基础。

【药代动力学】

口服给药后，万全能被迅速吸收，给药60-90min内达到血药浓度峰值。约90%的药物被吸收，绝对生物利用度为60%。万全经肝代谢，主要随尿排出， 消除半衰期为9-15h。口服吸收率约90%，且易通过血脑屏障。口服后1.0-1.5h达到血药峰浓度。峰浓度和剂量(25-100mg,q12h)呈 线性相关。高脂肪餐可降低峰浓度和曲线下面积。

万全90%与血浆蛋白结合，主要为清蛋白和脂蛋白。重复剂量1周内可达稳态血药浓度。主要代谢途径是线粒体P同工酶CYP1A2的催化作用和葡萄糖醛酸化，仅2%的利鲁唑片以原形排出。

在健康男性志愿者中，单一剂量口服25至300mg以及每日两次重复口服25至100mg利鲁唑，对其药代动力学进行评估。血药浓度水平的升高与剂量呈线性关系。其药代动力学特性是非剂量依赖性的。

重复剂量给药时（50mg利鲁唑片，每日两次，十天疗程），利鲁唑原形在血浆中蓄积至单一剂量的2倍，并于5日内达到稳态期。吸收利鲁唑口服后吸收迅速， 并于60至90分钟内达最大血浆浓度（Cmax=173±72(sd)ng/ml）。大约剂量的90%被吸收，绝对生物利用度为60±18%。

在体外试验中利用预备的人体肝脏显示细胞色素P4501A2为主要的利鲁唑代谢有关的同功酶。尿中的代谢产物为3种酚衍生物，1种脲基衍生物及原形利鲁 唑。已鉴别和非结合的代谢产物在动物中不显示利鲁唑的药效特性，因此在人体中未做研究。排泄排泄半衰期范围在9至15小时。利鲁唑主要从尿液中排出。

尿中总排泄率为剂量的90%。葡萄糖醛酸衍生物占尿中代谢产物的85%以上。仅有剂量2%的利鲁唑以原形存在于尿中。利鲁唑在老年健康志愿者的药代动力学参数没有变化，因此在老年人群中对利鲁唑的使用没有特殊要求。

万全在肾功能低下者体内的代谢与在健康成年人体内的代谢无显著差异，但是轻度、中度慢性肝功能不全患者的AUC分别增加1.7倍及3倍，提示利鲁唑在有肝病及转氨酶高于正常值上限3倍的患者中不宜使用。

【不良反应】

本品常见的不良反应为疲劳、胃部不适，及血浆转氨酶水平升高。其他不良反应较少见：胃疼、头疼、呕吐、心跳增加、头晕、嗜睡、过敏反应或胰腺炎症（胰腺炎）。偶见嗜中性粒白细胞减少症。

本品可能产生未在此列出的其它不良反应。如在您服用本品时健康状况发生任何变化，请告知您的医师或药师。

【禁忌】

对本品及其主要成份过敏者。肝功能不正常或转氨酶水平异常增高者。处干妊娠及哺乳期患者。

【注意事项】

肝脏疾病患者慎用，应定期检查肝功能。如首有肝脏疾患请告知医师，因为本品可能不适合您。服用本药时应禁止过度饮酒。

可能发生白细胞（具有重要的抗感染作用）计数减少。如果有任何发热现象（体温升高），须立即与医生联系。

如有任何肾脏疾患，请告知医师。

服用本品后如感到眩晕或头晕，不应驾驶或操作机器。

【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇和哺乳期妇女禁用。

【儿童用药】尚未明确。

【老年患者用药】老年患者的用药同健康成年人。

【药物相互作用】

细胞色素P450 IA2是其主要的代谢酶，CYP1A2抑制剂(咖啡因、非那西汀、茶碱、阿咪替林及喹诺酮类药物)可能减少本药的清除。CYP1A2诱导剂(吸烟、利福平、奥美拉唑)可能增加本药的清除。

【药物过量】剂量过大会出现高铁血红蛋白血症，用亚甲蓝可对抗治疗。

【药理作用】

虽然肌萎缩侧索硬化症（ALS）的发病机理尚未完全阐明，但有学说认为谷氨酸（是中枢神经系统主要的兴奋型神经递质）在此疾病中是造成细胞死亡的原因。

利鲁唑的作用机制尚不清楚。利鲁唑通过抑制脑内神经递质（谷氨酸及天冬氨酸）的释放，抑制兴奋性氨基酸的活性及稳定电压依赖性钠通道的失活状态来表现其神经保护作用，多种体外细胞模型均证明了利鲁唑可减少兴奋性递质的毒性作用，增加细胞的存活率。试验表明，ALS患者的脑脊液能降低胎鼠皮质神经元细胞的存活率，5×10-7mol/L的利鲁唑则有效对抗这种作用（细胞存活率从44.7%提高到60.6%）。1×10-4mol/L的利鲁唑可使1×10-4mol/L NMDA作用下的新生大鼠海马CA1锥体神经元细胞的存活率由6%提高到38%。此外整体试验研究中，采用一种表达人突变的Cu/Zn SOD的转基因小鼠为试验模型，利鲁唑以饮水的方式给药，药液浓度为100mg/L，小鼠出生后50天开始饮用。结果表明利鲁唑可明显延缓小鼠的平均死亡时间，生存期增加了13至15天（比对照组增加了11%）。

8mg/kg/day的利鲁唑对大鼠的生殖及发育没有明显影响，对大鼠及家兔子代均无明显致畸作用。孕期大鼠对家兔分别口服给予利鲁唑27mg/kg、60mg/kg，有明显的生育毒性和胚胎毒性；雌性大鼠在孕前、妊娠期及哺乳期单次口服利鲁唑15mg/kg有明显的生殖毒性。体外应用哺乳动物肝脏微粒体酶（S9）进行的体外代谢活化实验表明，利鲁唑没有致突变毒性。体内实验中，利鲁唑对大鼠及小鼠无明显的染色体畸变作用。静脉注射或口服利鲁唑14天到6个月，动物中枢神经系统中神经传递受到过度抑制，主要表现为流涎、共济能力失调，其次为疲惫、活动减少、镇静、嗜睡，最终还可导致死亡。本品的急性毒性也主要表现为对中枢神经系统的损害作用，可对呼吸功能产生影响，甚至可导致动物死亡。

【药代动力学】

在健康男性志愿者中，单一剂量口服25至300mg以及每日重复口服25至100mg利鲁唑，对其药代动力学进行评估。血药浓度水平的升高与剂量呈线性关系。其药代动力学特性是非剂量依赖性的。

重复剂量给药时（50mg利鲁唑片，每日两次，十天疗程），利鲁唑原形在血浆中蓄积至单一剂量的2倍，并于5日内达到稳态期。

1、吸收：

利鲁唑口服后吸收迅速，并于60至90分钟内达最大血浆浓度（Cmax=173±72（sd）ng/ml）。大约剂量的90％被吸收，绝对生物利用度为60±18％。

在高脂饮食的同时服用利鲁唑，其吸收率及吸收程度下降。（Cmax降低44％，曲线下面积降低17％）。

2、分布：

利鲁唑在体内分布广泛，可通过血脑屏障。利鲁唑的分布容积大约为245±69升（3.4升/公斤体重）。利鲁唑的蛋白结合率大约为97％，主要与血浆白蛋白及脂蛋白结合。

3、代谢：

利鲁唑主要以原形存在于血浆中，并由细胞色素P450广泛代谢继而糖脂化。在体外试验中利用预备的人体肝脏显示细胞色素P450 1A2为主要的利鲁唑代谢有关的同功酶。在尿中的代谢产物为3种酚衍生物，1种脲基衍生物及原形利鲁唑。

已鉴别和非结合的代谢产物在动物中不显示利鲁唑的药效特性，因此在人体中未做研究。

4、排泄：

排泄半衰期范围在9至15小时。利鲁唑主要从尿液中排出。

尿中总排泄率为剂量的90％。葡萄糖醛酸衍生物占尿中代谢产物的85％以上。仅有剂量2％的利鲁唑以原形存在于尿中。

利鲁唑在老年健康志愿者的药代动力学参数没有变化，因此在老年人群中对利鲁唑的使用没有特殊要求。本药在肾功能低下者体内的代谢与健康成年人体内的代谢无显著差异，但是轻度、长期肝功能不全患者及中度长期肝功能能够不全患者的AUC分别增加1.7倍及3倍，提示利鲁唑在有肝病及转氨酶高于正常值上限3倍的患者中不宜使用。

【贮藏】遮光，密封保存。

【包装】铝塑包装，12片/板，2板/盒。

【有效期】36个月。

【生产企业】万特制药(海南)有限公司