【产品名称】阿托伐他汀钙片

【英文名称】Atorvastatin Calcium Tablets

【汉语拼音】A"TuoFaTaTingGaiPian

【成分】本品主要成分是阿托伐他汀钙

【性状】本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。

【适应症】

高胆固醇血症

原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症（相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型）患者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用阿托伐他汀钙片可治疗其总胆固醇（TC）升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、载脂蛋白B（ApoB）升高和甘油三酯（TG）升高。

在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其他降脂疗法（LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其他治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。

【用法用量】

病人在开始阿托伐他汀钙片治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。

常用的起始剂量为10mg，每日1次。剂量调整时间为4周或更长。阿托伐他汀钙片最大剂量为80mg，每日1次。阿托伐他汀每日用量可在1日内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。

原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗

大多数患者服用阿托伐他汀钙10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。

杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗

患者初始剂量为每日10mg/日。应遵循剂量的个体化原则并每4周为时间间隔逐步调整剂量至40mg/日。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量80mg/日或以40mg每日一次本品配用胆酸螯合剂治疗。

纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗

在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中，其中46例患者有相应的LDL受体信息。这46例患者的LDL－C平均下降21%。本品的剂量可增至80mg/日。对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是10－80mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施（如LDL血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。

肾功能不全患者用药剂量

肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。

【药理毒理】

药效学

阿拓伐他汀属于HMG-CoA还原酶抑制剂。

阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的一选择性、竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶为一限速酶，该酶将3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A转化为甲羟戊酸（包括胆固醇在内的固醇的前体）。甘油三酯和胆固醇在肝脏内结合成极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）并释放到血浆中以进一步输送至周围组织。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）由极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL）形成并主要通过受体对高亲和力的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分解代谢。

阿托伐他汀通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。

阿托伐他汀降低低密度脂蛋白胆固醇生成和低密度脂蛋白胆固醇颗粒数。阿托伐他汀导致低密度脂蛋白胆固醇受体活性显著和持久性增加，进而循环中的低密度脂蛋白胆固醇颗粒质量发生有益变化。阿托伐他汀可有效降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常降脂类药物对这类患者的疗效不佳。

临床前安全性资料

阿托伐他汀对大鼠无致癌作用。以mg/kg体重计算，大鼠的最大使用剂量比人的最大使用剂量（80mg/日）高63倍；以总抑制活性推算出的（AUC0-24）值计算，大鼠值高出8-16倍。用小鼠进行的一项2年研究中，小鼠的最大使用剂量按mg/kg体重计算比人的最大使用剂量高250倍，雄性鼠肝细胞腺瘤和雌性鼠肝细胞癌的发生率在最大使用剂量下增加。按AUC0-24计算，小鼠的全身用药量比人的高出6-11倍。在有和无代谢激活条件下进行的4项体内试验及1项体外试验都证实阿托伐他汀无致基因突变和致染色体畸变性。在动物试验中，雄性动物和雌性动物使用剂量分别高至175mg/kg/日和225mg/kg/日，阿托伐他汀未对动物的生育能力产生任何影响，也无致畸性。

【药代动力学】

吸收：阿托伐他汀口服后吸收迅速，1-2小时内血浆浓度达峰值（Cmax）。吸收程度随阿托伐他汀的剂量成正比例增加。与口服溶液剂相比，阿托伐他汀片的生物利用度为95-99%。绝对生物利用度约为12%。HMG-CoA还原酶抑制活性的全身生物利用度约为30%。全身利用度较低的原因在于进入体循环前胃肠粘膜清除和/或肝脏首过效应。

分布：阿托伐他汀的平均分布容积约为381升。98%以上的阿托伐他汀与血浆蛋白结合。

代谢：阿托伐他汀由细胞色素P4503A4代谢成邻位和对位羟基的衍生物及其他β氧化产物。除其他途经外，这些产物还经过葡萄糖醛酸化过程代谢。体外试验中，邻位和对位羟基化代谢物对HMG-CoA还原酶的抑制作用与阿托伐他汀相当。对HMG-CoA还原酶的循环抑制活性约70％是由活性代谢产物产生。

清除：阿托伐他汀主要经肝脏和/或肝外组织代谢后经胆汁清除，但是阿托伐他汀似无明显的肠肝再循环。阿托伐他汀平均血浆清除半衰期约14小时，因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期约20-30小时。

特殊人群

老年人：健康老年受试者中阿拓伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度高于年轻成年受试者，但降脂效果与年轻患者相当。

儿童：尚无儿童人群的药代动力学资料。

性别：女性的阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度与男性的不同（在女性，Cmax增加20%而AUC降低10%）。这些差异无临床显著性，因而男性和女性的降脂效果无临床显著性差异。

肾功能不全患者：肾脏疾病对阿拓伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度及降脂效果无任何影响。

肝功能不全患者：慢性酒精性肝病患者中阿托伐他汀及其活性产物的血浆浓度显著升高（Cmax的16倍，AUC的11倍。

【不良反应】

本品最常见的不良反应为便秘、胃肠胀气、消化不良和腹痛，通常在继续用药后缓解。

临床试验中低于2%的患者因与本品有关的不良反应而中断治疗。

根据临床研究的数据和上市后广泛经验，立普妥的不良事件如下述。

按照惯例，不良事件的估计频率排序为：常见（≥1/100，<1/10）；少见（≥1/1000，<1/100）；罕见（≥1/10000，<1/1000）；非常罕见（<1/10000）。

胃肠道功能异常

常见：便秘，胃肠胀气，消化不良，恶心，腹泻。

少见：厌食，呕吐。

血液和淋巴系统功能异常

少见：血小板减少症。

免疫系统功能异常：

常见：变态反应。

非常罕见：过敏反应。

内分泌系统功能异常：

少见：脱发，高糖血症，低糖血症，胰腺炎。

精神：

常见：失眠。

少见：健忘症。

神经系统功能异常：

常见：头痛，头晕，感觉异常，感觉迟钝。

少见：外周神经病。

非常罕见：味觉障碍

眼睛异常：

非常罕见：视觉障碍

肝-胆功能紊乱：

罕见：肝炎，胆汁淤积性黄疸。

非常罕见：肝脏衰竭

皮肤及其附属物：

常见：皮疹，瘙痒。

少见：风疹。

非常罕见：血管神经性水肿，大疱性皮疹（包括多形性红斑，Stevens-Johnson综合征和毒性表皮松解症）

耳-迷路异常：

少见：耳鸣。

非常罕见：听力受损

骨骼肌肉异常：

常见：肌痛，关节痛。

少见：肌病。

罕见：肌炎，横纹肌溶解症，肌肉痉挛。

非常罕见：肌腱断裂。

生殖系统和乳房异常：

少见：阳痿。

非常罕见：男子乳腺发育

全身异常：

常见：衰弱，胸痛，背痛，外周水肿，疲劳。

少见：不适，体重增加。

客观检查：

与其它HMG-CoA还原酶抑制剂相同，曾报道服用本品的患者出现转氨酶升高。不过这些改变通常是轻微、一过性的，并不需要中断治疗。在接受本品治疗的患者中具有临床意义的血清转氨酶升高(>正常上限3倍)的发生率为0.8%。所有患者中发生的这些改变均与剂量相关并且都是可逆性的。

与其它临床试验中的HMG-CoA还原酶抑制剂相似，服用本品的患者中有2.5%的病人出现血清磷酸肌酸激酶(CPK)升高大于正常上限3倍。服用本品的患者中有0.4%的病人其磷酸肌酸激酶升高大于正常上限10倍。

他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应，糖耐量异常，糖化血红蛋白水平升高，新发糖尿病，血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。

上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失，记忆力下降，思维混乱等，多为非严重，可逆性反应，一般停药后即可恢复。

【注意事项】

肝脏影响

开始治疗前应做肝功检查并定期复查。患者出现任何提示有肝脏损害的症状或体征时应检查肝功能。转氨酶水平升高的患者应加以监测直至恢复正常。如果转氨酶持续升高超过正常值3倍以上，建议减低剂量或停用本品（见【不良反应】）。

过量饮酒和/或曾有肝疾病史患者慎用本品。

强化降低胆固醇水平预防脑卒中发生（SPARCL研究）

在一项事后分析中，在无冠心病（CHD）而近期有卒中或短暂脑缺血发作的患者中，对卒中亚性进行分析。与安慰剂比较，阿托伐他汀80mg治疗组患者出血性卒中发生率较高。在研究入选时有出血性卒中或腔隙性梗塞史的患者中危险性的增加较显著。对于既往有出血性卒中的患者，阿托伐他汀80mg治疗的风险与获益的平衡尚不确定，在开始治疗前，应仔细考虑出血性卒中的潜在危险。

骨骼肌影响

与其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，在罕见情况下，阿托伐他汀可能影响骨骼肌，引起肌痛、肌炎和肌病，可能进展为威胁生命的横纹肌溶解症，表现为CPK明显升高（超过10倍以上正常上限）、肌球蛋白血症和肌球蛋白尿，导致肾衰。

治疗前

阿托伐他汀慎用于易感横纹肌溶解症的患者。下列情况应在治疗前测定CPK：

* 肾功能异常

* 甲状腺功能低下

* 个人或家族遗传性肌病史

* 既往他汀或贝特类药物肌损伤史

* 既往肝病史和/或大量饮酒

* 对于70岁以上的老年人，可根据是否存在其他横纹肌溶解症易感因素，来判断该项检查的必要性。

在上述情况下，应权衡治疗危险-治疗获益比，推荐进行临床监测。

若基线CPK水平明显升高（超过5倍正常上限），不应开始治疗。

肌酸磷酸激酶测定

剧烈运动或存在任何可能使CPK增加的因素时，不应测定CPK，这会使结果解释造成困难。如CPK基线水平显著升高（超过5倍正常上限），应于5-7天内复查以核实结果。

治疗过程中

* 应告知患者及时报告肌痛、抽筋或无力（尤当伴有不适或发热时）。

* 若正在服药过程中出现以上症状，应测定CPK。一旦发现显著升高（超过正常上限5倍），应终止治疗。

* 如果肌肉症状严重，引起日常不适，即使CPK水平≤5倍正常上限，也应考虑终止治疗。

* 若症状缓解，CPK水平恢复正常，在密切监测下，可重新使用阿托伐他汀或换用另一类他汀，应从最小剂量开始。

* 如临床上发生CPK水平超过10倍正常上限或确诊/疑诊横纹肌溶解症时，必须停用阿托伐他汀。

阿托伐他汀与下列药物合用可增加发生横纹肌溶解的危险性，如：环孢菌素，红霉素，克拉霉素，依曲康唑，酮康唑，奈法唑酮，烟酸，吉非贝齐，其他纤维酸衍生物或HIV蛋白酶抑制剂。与依哲麦布合用也可能增加发生疾病的危险性。如果可能，应当考虑替代这些药物的其他治疗（见相互作用）。在这些药物与阿托伐他汀必须合用的情况下，应但仔细考虑联合治疗的获益和风险。当患者正在接受可增加阿托伐他汀的最大剂量，同时建议对这些患者进行适当的临床检测。(见【药物相互作用】)

对半乳糖不耐受、人乳糖缺乏、或有葡萄糖-半乳糖吸收障碍等罕见遗传疾病的患者不应服用本品。

【禁忌】

本品禁用于以下患者：

对本品所含的任何成份过敏者禁用。

活动性肝病患者、血清转氨酶持续超过正常上限3倍且原因不明者

肌病

孕期、哺乳期及任何未采取适当避孕措施的育龄妇女禁用本品。（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇和哺乳期妇女禁用阿托伐他汀钙片。育龄妇女应采用适当的避孕措施。阿托伐他汀对孕妇和哺乳期妇女的安全性尚未得到证实（见【禁忌】）

动物实验证实，HMG-CoA还原酶抑制剂对胚胎和婴儿的生长发育可能产生影响。当服用阿托伐他汀剂量超过20mg/kg/日（相当于临床人体给药剂量）时，大鼠后代发育迟缓，出生后存活率下降。

大鼠血浆中的阿托伐他汀及其活性代谢物的浓度与其乳汁中的浓度相同。该药及其活性代谢产物是否在人乳中分泌尚不清楚。

【儿童用药】

本品应只由专科医生在儿童中使用。本品在儿童的治疗经验仅限于少数（4-17岁）患有严重脂质紊乱如纯合子家族性高胆固醇血症的患者。

本品在这一患者人群的推荐起始剂量为10mg/日。根据患者的反应和耐受性，剂量可增加至80mg/日。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料。

【老年用药】

在年龄70岁以上的老年人使用推荐剂量的阿托伐他汀钙，其疗效及安全性与普通人群没有区别。

【药物相互作用】

在应用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗期间，与下列药物合用可增加发生肌病的危险性，如：环孢菌素、纤维酸衍生物、大环内酯类抗生素包括红霉素，咪唑类抗真菌药，HIV蛋白酶抑制剂或盐酸。在极罕见情况下，可导致横纹肌溶解，肌球蛋白尿而后继发肾功能不全。

在这些药与阿托伐他汀必须合用的情况下，应当仔细考虑联合治疗的获益与风险。当患者正在接受可增加阿托伐他汀血浆浓度的药物治疗时，建议从较低剂量开始阿托伐他汀治疗。合用环孢菌素，克拉霉素和依曲康唑时，应当考虑降低阿托伐他汀的最大剂量，同时建议对这些患者进行适当的临床检测。（见【注意事项】）。

细胞色素P450 3A4抑制剂：阿托伐他汀经细胞色素P450 3A4代谢，本品与细胞色素P450 3A4的抑制剂(环孢菌素、大环内酯类抗生素如红霉素或克拉霉素和咪唑类抗真菌药如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制剂)合用时可能发生药物相互作用。合并用药导致阿托伐他汀血浆浓度增加，所以，当阿托伐他汀与上述药物合用时尤应注意（见【注意事项】）。

载体抑制剂：阿托伐他汀及其代谢产物是OATP1B1载体的底物。阿托伐他汀10 mg与环孢菌素5.2 mg/kg/日联合应用使阿托伐他汀的暴露增加7.7倍。在阿托伐他汀与环孢菌素必须合用的情况下，阿托伐他汀的剂量不应该超过10 mg。

红霉素、克拉霉素：红霉素和克拉霉素是已知的细胞色素P450 3A4的抑制剂。阿托伐他汀80 mg每日1次与红霉素(500 mg QID)合用可使阿托伐他汀的全部活性暴露增加33%。阿托伐他汀10 mg/日与红霉素(500 mg BID)合用可使阿托伐他汀的暴露增加3.4倍。在阿托伐他汀与克拉霉素必须合用的情况下，建议服用较低的阿托伐他汀维持剂量。对于服用超过40 mg剂量的患者，建议进行适当的临床监测。

伊曲康唑：阿托伐他汀20 mg至40 mg与依曲康唑200 mg/日合用，可使阿托伐他汀的暴露增加1.5-2.3倍。在阿托伐他汀与依曲康唑必须合用的情况下，建议服用较低的阿托伐他汀维持剂量。对于服用超过40 mg剂量的患者，建议进行适当的临床监测。

蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂为已知的细胞色素P450 3A4抑制剂，与阿托伐他汀合用时，增加其血药浓度。

盐酸地尔硫卓：阿托伐他汀40 mg与地尔硫卓240 mg合用可使阿托伐他汀的暴露增加51%。在开始地尔硫治疗或其剂量调整后，建议对这些患者进行适当的临床监测。

依哲麦布：单独使用依哲麦布治疗与肌病的发生相关。因此，依哲麦布与阿托伐他汀联合使用时可能增加肌病的危险性。

柚子汁：包含抑制细胞色素P450 3A4的一种或更多成分，可增加经过该酶代谢的药物血浆浓度。摄入240 mL柚子汁使阿托伐他汀AUC增加37%，活性对羟基代谢物AUC降低20.4%。但是，摄入大量柚子汁（每天饮用超过1.2 升，连续5天）可使阿托伐他汀和HMG-CoA还原酶抑制剂活性（ 阿托伐他汀和代谢物）的AUC分别增加2.5倍和1.3倍。所以，建议服用阿托伐他汀患者不应同时摄入大量柚子汁。

细胞色素P450 3A4诱导剂：细胞色素P450 3A4诱导剂(如依非韦伦、利福平、贯叶连翘)联合应用，可以使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低。由于利福平的双重相互作用机制（ 诱导肝细胞细胞色素P450 3A4 和抑制肝细胞摄取载体OATP1B1），因为在利福平给药后延迟阿托伐他汀的给药与阿托伐他汀血浆浓度的显著降低有关， 因此建议阿托伐他汀与利福平同时给药。

维拉帕米和胺碘酮：尚未进行与维拉帕米和胺碘酮的药物相互作用研究。维拉帕米和胺碘酮已知均可抑制CYP 3A4活性，与阿托伐他汀合用可使阿托伐他汀的暴露增加。

其他联合治疗：

吉非贝齐/纤维酸衍生物：单独应用贝特类药物有时与肌病的发生有关。阿托伐他汀与纤维酸衍生物合用， 发生肌病的危险性可能增加（ 见【注意事项】）。与吉非贝齐600 mg BID合用可使阿托伐他汀的暴露增加24%。

地高辛：本品10 mg与多个剂量的地高辛联合用药时，地高辛的稳态血浆浓度不受影响。本品80 mg/日与地高辛联合用药时，地高辛浓度增加约20％。这是由于细胞膜转运蛋白P-糖蛋白受到抑制。同时服用地高辛的患者应予以适当临床监测。

口服避孕药：本品与口服避孕药合用时，炔诺酮和乙炔雌二醇的血浆浓度增高。选用口服避孕药时应注意其浓度增高。

考来替泊(消胆胺)：考来替泊与本品合用时，阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度下降约25％。但二药合用的降脂效果大于单一药物使用的降脂效果。

抗酸剂：本品与含有氢氧化镁和氢氧化铝的口服抗酸药混悬剂合用时，阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度下降约35％ ；但其降低低密度脂蛋白胆固醇的作用未受影响。

华法林：本品与华法林合用，凝血酶原时间在最初几天内轻度下降，15天后恢复正常。即便如此，服用华法林的患者加服本品时应严密监测。

氨替比林：本品多个剂量与氨替比林联合用药时未发现对氨替比林清除的影响。

西咪替丁：有关本品与西咪替丁相互作用的研究未发现二者之间存在相互作用。

氨氯地平：在健康受试者中进行的药物相互作用研究中，阿托伐他汀80 mg和氨氯地平10 mg合用可使阿托伐他汀的暴露增加18%。

夫西地酸：目前尚未开展阿托伐他汀与夫西地酸的相互作用研究。与其他他汀类药物一样，在合并使用阿托伐他汀和夫西地酸的上市后经验中，已有肌肉相关事件的报道，包括横纹肌溶解症。这一相互作用的机制不明确。必须对患者进行密切监测，适当时可暂停使用阿托伐他汀。

其它：本品与降压药物或降糖药物合用的临床研究中，未发现有临床意义的药物相互作用。

【药物过量】

本品药物过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，病人应根据需要采取对症下药治疗及支持性措施以确保重要器官的功能。应检查患者的肝功能和监测血清肌酸磷酸激酶水平。由于阿托伐他汀与血浆蛋白广泛结合，血液透析不能明显加速本品从体内清除。

【包装规格】20mg*10片

【贮藏】密闭保存。

【有效期】36个月

【生产企业】湖南迪诺制药股份有限公司