【商品名】百适可 草酸艾司西酞普兰片

【通用名】草酸艾司西酞普兰片

【英文名】Escitalopram Oxalate Tablets

【汉语拼音】CaoSuan'AiSiXiTaiPuLanPian

【成份】艾司西酞普兰。化学名称为：S(+)-1-(3-二甲氨丙基)-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈，草酸盐 分子式：C20H21FN2O·C2H2O4 分子量：414.42

【性状】片剂，5mg：圆形、白色薄膜衣片；10mg：椭圆形、白色薄膜衣片。

【适应症】治疗抑郁障碍，治疗伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍。

【用法用量】

口服，可以与食物同服。

抑郁障碍：每日1次。常用剂量为每日10mg，根据患者的个体反应，每日最大剂量可以增加至20mg。通常2-4周即可获得抗抑郁疗效。症状缓解后，应持续治疗至少6个月以巩固疗效。

伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍：每日1次。建议起始剂量为每日5mg，持续1周后增加至每日10mg，根据患者的个体反应，剂量还可以继续增加，至最大剂量每日20mg。

老年患者（>65岁）：推荐以上述常规起始剂量的半量开始治疗，最大剂量也应相应降低。

儿童和青少年（<18岁）：来士普不适用于儿童和18岁以下的青少年。

肾功能降低者：轻中度肾功能降低者不需要调整剂量，严重肾功能降低（CLcr<30mL/分钟）的患者慎用。

肝脏功能降低者：建议起始剂量每日5mg。根据患者的个体反应，剂量可以增加至每日10mg。

CYP2C19慢代谢者：对于已知是CYP2C19慢代谢的患者，建议起始剂量每日5mg。根据患者的个体反应，可将剂量增加至每日10mg。

停药症状：应避免突然停药。需要停止来士普治疗时，应该在1-2周内逐渐减少剂量，以避免出现停药症状。每日20mg以上剂量的安全性还未得到证明。

【药理作用】

草酸艾司西酞普兰是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，来士普药理作用和临床疗效的可能机制是抑制5-羟色胺再摄取。

草酸艾司西酞普兰对5-HT1A、5-HT21、多巴胺D1和D2受体，α1、α2、β-肾上腺素能受体，组胺H1、毒蕈碱样胆碱能受体，没有或仅有很低的亲和力。

【毒理研究】

遗传毒性 ：

西酞普兰Ames试验中，在无代谢活化剂存在时，5个试验菌株中有2个菌株（TA98和TA1537）结果为阳性。西酞普兰CHL染色体畸变试验中，无论有或无代谢活化剂存在，结果均为阳性。西酞普兰小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验（HPRT）、大鼠肝脏细胞程序外DNA合成试验（UDS）、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性 ：

生育力试验中，大鼠经口给予西酞普兰32、48、72mg/kg/天，可见各剂量组交配率降低，剂量≥32mg/kg/天时生育力降低，剂量为48mg/kg/天时妊娠时间延长。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠经口给予艾司西酞普兰56、112、150mg/kg/天，中、高剂量（根据mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量[MRHD]20mg/天≥56倍）时，可见胎仔体重降低和骨化延迟。

发育的无影响剂量为56mg/kg/天，相当于MRHD约28倍。妊娠大鼠围产期给予艾司西酞普兰6、12、24、48mg/kg/天，最高剂量组（相当于MRHD约24倍）子代死亡率轻微增加及生长轻微迟滞，并可见轻微母体毒性（临床情况异常、体重增量减少、摄食量降低）。24mg/kg/天剂量组可见子代死亡率轻微增加。无影响剂量为12mg/kg/天，相当于MRHD约6倍。

在动物生殖毒性试验中，西酞普兰可见对胚胎/胎仔发育和出生后发育的不良影响，包括在高于人体治疗剂量时出现的致畸性。

大鼠胚胎/胎仔毒性试验中，大鼠经口给予西酞普兰32、56、112mg/kg/天，高剂量时可见胚胎/胎仔生长抑制、胎仔存活率降低，胎仔异常率增加（包括心血管和骨骼缺陷）及母体毒性（临床异常正常、体重增量减少），发育的无影响剂量为56mg/kg/天。

家兔经口给予西酞普兰剂量高达16mg/kg/天未见异常。围产期毒性试验中，大鼠经口给予西酞普兰4.8、12.8、32mg/kg/天，高剂量组可见出生后4天内幼鼠死亡率增加，幼鼠生长停滞。无影响剂量为12.8mg/kg/天。

致癌性 ：

NMRI/BOM小鼠和COBS WI大鼠经口给予西酞普兰，分别连续18和24个月。小鼠在剂量高达240mg/kg/天时未见致癌性。大鼠在剂量为8或24mg/kg/天时，可见小肠肿瘤的发生率增加。此现象与人的相关性尚不明确。

【药代动力学】

吸收：

口服吸收完全，不受食物的影响(口服多次给药后平均4小时达到血浆峰浓度)，与西酞普兰一样，来士普的绝对生物利用度约为80%。

分布 ：

口服给药后的表观分布容积(Vd,β/F)约为12-26L/kg。草酸艾司西酞普兰及其代谢产物的血浆蛋白结合率约为80%。

代谢 ：

草酸艾司西酞普兰在肝脏内主要经去甲基化和去二甲基化代谢。两种代谢产物都有药理活性。另外，N基团可被氧化生成N氧化代谢产物。原形药物及代谢产物可以部分经葡萄糖醛酸化排泄。

多次给药后，去甲基化和去二甲基化的代谢产物平均血浆浓度分别是原形药物浓度的28%-31%和<5%。草酸艾司西酞普兰的去甲基化主要由细胞色素P450(CYP)2C19酶代谢，CYP 3A4和CYP 2D6也可能起到部分作用。

消除 ：

多次给药后消除半衰期约为30小时，口服药物的血浆清除率(Cloral)约为0.6L/分钟，药物的主要代谢产物半衰期更长，来士普及其代谢产物主要经肝脏(代谢)和肾脏消除，主要以代谢产物形式从尿液中排泄。

草酸艾司西酞普兰的药代动力学呈线性，大约在一周后达稳态血浆浓度，每日剂量10mg的平均稳态血浆浓度为50nmol/L(范围：20至125nmol/L)。

老年患者(>65岁) ：

与年轻患者相比，老年患者的药物消除更为缓慢。与年轻的健康受试者相比，老年人的AUC高出50%。

肝功能降低者 ：

目前草酸艾司西酞普兰尚未在肝功能降低的患者中进行过研究。肝功能降低的患者，西酞普兰的半衰期约为肝功正常患者的2倍(83小时：37小时)，其平均稳态浓度高出60%。代谢产物的药代动力学尚未在此类人群中进行过研究。

西酞普兰为非立体异构选择性，因此具有药理活性的S-对映体的增加幅度目前尚不清楚，因而对这些结果应谨慎理解。

肾功能降低者 ：

在肾功能降低患者中观察到西酞普兰的半衰期延长，血浆药物浓度轻度升高(CLCR 10-53ml/分钟)。尚未对代谢产物的血浆浓度进行过研究，但其浓度可能会升高。

多态性 ：

已发现经CYP 2C19代谢的慢代谢者，草酸艾司西酞普兰的血浆浓度是快代谢者的两倍，而经CYP 2D6代谢的慢代谢者药物血浆浓度没有明显变化。

【不良反应】

不良反应多发生在开始治疗的第1-2周，持续治疗后不良反应的严重程度和发生率都会降低。

血液和淋巴系统疾病：血小板减少的发生率未知。免疫系统疾病：罕见过敏反应；

内分泌失调：抗利尿激素分泌异常的发生率未知；

代谢和营养失调：常见食欲降低，食欲增加；低钠血症的发生率未知；

精神病性疾病：常见焦虑，烦乱不安，做梦异常，女性和男性性欲减退，女性性快感缺失；少见磨牙，激越，神经过敏，惊恐发作，混乱状态；罕见进攻倾向，自我感丧失，幻觉，自杀相关的事件；躁狂的发生率未知；

神经系统疾病：常见失眠，嗜睡，头晕，感觉异常，震颤；少见味觉失调，睡眠障碍，晕厥；罕见5-羟色胺综合征；运动障碍，运动失调，痉挛的发生率未知；

眼部疾病：少见瞳孔放大，视觉障碍；

耳和迷路疾病：少见耳鸣；

心脏疾病：少见心动过速；罕见心动过缓；

血管类疾病：直立性低血压的发生率未知；

呼吸器官，胸部和纵膈的疾病：常见鼻窦炎，呵欠；少见鼻出血；

胃肠道疾病：很常见恶心；常见腹泻，便秘，呕吐，口干；少见胃肠道出血（包括直肠出血）；

肝胆类疾病：肝炎的发生率未知；

皮肤和皮下组织疾病：常见出汗增加；少见荨麻疹，脱发，出疹，瘙痒症；瘀血，血管性水肿的发生率未知；

肌肉骨骼，结缔组织和骨类的疾病：常见关节痛，肌痛；

肾脏和泌尿系统疾病：尿潴留的发生率未知；

生殖系统和乳房类疾病：常见男性射精障碍，勃起功能障碍；少见女性子宫不规则出血，月经过多；男性乳漏，阴茎异常勃起的发生率未知；

全身性疾病和给药部位反应：常见疲劳，发热；少见水肿；

检查：常见体重增加；少见体重降低；肝功能异常的发生率未知。

以下报道的是治疗学分类的SSRIs不良药物反应：精神运动不安/静坐不能和食欲减退。上市后报道的QT-间期延长的案例，主要存在于已有心脏病的患者中，原因尚不清楚。停止治疗时可观察到停药症状。停止使用SSRIs/SNRIs（特别是突然停止）常常会出现停药症状。头晕，感觉障碍（包括感觉异常和电休克感觉），睡眠障碍（包括失眠和紧张的梦），激越和焦虑，恶心和/或呕吐，震颤，意识模糊，出汗，头痛，腹泻，心悸，情绪不稳，易怒，和视觉障碍为最常报道的反应。一般这些事件为轻度或中度且为自限性，但是在一些患者中可能会严重或时间延长。因此建议不再需要来士普治疗时，应逐渐减少剂量到停药。（参见用法用量和注意事项）

【禁忌】对来士普或任一辅料过敏者禁忌使用。禁忌与非选择性、不可逆性单胺氧化酶抑制剂（MAOI）合用（参见药物相互作用）。

【注意事项】

抗抑郁剂不适用于儿童和18岁以下的青少年。在儿童和18岁以下的青少年的临床试验中，发现来士普治疗组发生与自杀相关的行为（自杀企图和自杀观念）和敌意（攻击性，对抗行为和易怒）的频率高于安慰剂组。即使是为了临床试验临床需要，仍需密切监测患者的自杀征兆。

下列的特殊警告和慎用适用于各类SSRI类药物：

1、矛盾性焦虑：一些惊恐障碍患者在接受抗抑郁药物治疗初期，可能会加重焦虑症状，这种矛盾性反应通常会在治疗开始后的2周内逐渐减轻。建议降低起始剂量可以减少药物的这种致焦虑效应；

2、癫痫发作：出现癫痫发作的患者应停止用药。SSRI类药物应避免用于不稳定的癫痫发作患者，应该对已经得到控制的癫痫发作患者在治疗期间进行监测。如果癫痫发作频率增加，应该停用SSRI类药物；

3、躁狂：SSRI类药物应慎用于有躁狂或轻躁狂发作史的患者。转为躁狂发作的患者应停止使用SSRI类药物。糖尿病：对于糖尿病患者，使用SSRI类药物治疗可能会影响对血糖的调节。使用胰岛素和/或口服降糖药的患者，需要调整这些药物的剂量；

4、自杀：抑郁症本身固有症状可能出现自杀企图，自伤和自杀（自杀相关的事件），并会一直持续，直至由于治疗而出现显著改善。由于在治疗的最初几周或其后数周内可能尚未改善，因此使用抗抑郁剂的患者在疾病改善前应进行密切监测。临床经验普遍认为在恢复的早期阶段自杀的风险可能会增加。使用来士普发生的其他精神类事件也和自杀相关事件风险的增加有关。另外，精神类事件可能并发于抑郁障碍。当治疗抑郁伴发的其它精神障碍时，也应进行此类预防。在来士普治疗前有过自杀相关事件或有严重自杀观念的患者，其具有自杀观念或自杀企图的风险更大，在治疗期间应该谨慎监护。患者（和患者的照料者）应该密切监视任何临床恶化、自杀行为或念头和异常的行为变化，如果这些症状出现应立即寻求医学建议；

5、静坐不能/精神运动不安：使用SSRIs/SNRIs与静坐不能的发生有关，表现为受试者不情愿或感到痛苦的烦乱不安，需要经常移动，无法安静的坐着或站着。静坐不能大多数发生在治疗的初始几周。患者如果出现这些症状，继续增加剂量可能是有害的；

6、低钠血症：罕有使用SSRI类药物出现低钠血症（可能是由于抗利尿激素的异常分泌引起的）的报告，通常在停止药物治疗后症状缓解。有这类危险的患者如老年人、肝硬化患者或合并已知可以引起低钠血症的药物时，应注意；

7、出血：有使用SSRI类药物发生皮下出血的报告，如瘀斑和紫癜。建议在下列人群中使用SSRI类药物应谨慎，包括：合并使用口服抗凝剂的患者、或者合并使用已知对血小板功能有影响的药物（如非典型抗精神病药物和吩噻嗪类药物、大部分三环类抗抑郁药物、乙酰水杨酸和非甾体抗炎药物、噻氯匹定和双嘧达莫）和已知有出血倾向的患者；

8、电抽搐治疗（ECT）：目前关于合用SSRI类药物和电抽搐治疗只有有限的临床经验，因此，建议慎重；

9、可逆性、选择性MAO-A抑制剂：一般不推荐来士普与MAO-A抑制剂合用，因为可能存在5-羟色胺综合征的危险。与非选择性、不可逆性MAO抑制剂的合并使用见药物相互作用项；

10、5-羟色胺综合征：建议来士普与5-羟色胺能药物合用时应谨慎。有罕见病例报告合并使用SSRI类药物和5-羟色胺能药物治疗时出现了5-羟色胺综合征。合并后如果出现了下述症状，如激越、震颤、肌阵挛和高热等，提示可能发生了5-羟色胺综合征。如果出现这种问题，应立即停用SSRI和5-羟色胺能药物，并给予对症治疗；

11、圣约翰草：合并使用SSRI类药物和含有圣约翰草（金丝桃素）的中草药可能会增加不良反应的发生；

12、停药症状：停药症状在中断治疗时是很常见的，特别是在突然停药时（参见不良反应）。在观察到的临床试验不良事件中，约有25%使用来士普治疗的患者及15%使用安慰剂的患者出现停药症状。停药症状的风险可能取决于几个因素，包括治疗持续的时间和剂量、剂量减少的速率。最常报道的停药反应有头晕，感觉障碍（包括感觉异常和电抽搐感觉），睡眠障碍（包括失眠和紧张的），激越和焦虑，恶心和/或呕吐，震颤，意识模糊，出汗，头痛，腹泻，心悸，情绪不稳，易怒，和视觉障碍。通常这些症状为轻度到中度，但是，一些患者程度可能为重度。这些症状通常发生在中断治疗初始的几天内，很少有报道这些症状发生在由于疏忽漏服药物的患者中。一般来说，这些症状是自限性的，通常在2周内消除，虽然在一些个体中可能时间会延长（2-3个月或更长）。因此建议在停药时要根据患者的需求，经历一个几周或几个月的逐渐减量的过程；

13、对驾车及操作机器能力的影响：尽管研究显示来士普不影响智力水平和精神运动性操作，但任何精神活性药物都可能影响判断和技能。患者应注意可能影响驾驶汽车和操作机器能力的潜在危险性。

【药效学相互作用】

禁忌合用：非选择性MAOI。有接受SSRI类药物治疗的患者合并使用非选择性单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和近期停服SSRI类药物治疗而开始MAOI治疗的患者发生了严重不良反应的报告，有些患者出现了5-羟色胺综合征。来士普禁忌与非选择性MAOIs合用。可以在停止不可逆性MAOI治疗至少14天后和可逆性MAOI（如：吗氯贝胺）至少1天后，开始来士普治疗。停止来士普治疗后至少间隔7天，可以开始非选择性的，MAOI治疗。

匹莫齐特：使用来士普40mg每天治疗的患者同时服用单剂量2mg的匹莫齐特可导致匹莫齐特AUC和最大血药浓度的升高，即使在整个研究中并不一致。匹莫齐特和西酞普兰联合服用会导致QTc间期延长大约10毫秒。由于匹莫齐特较低剂量即可发生相互作用，所以禁止艾司西酞普兰和匹莫齐特联用。不建议的合并治疗：可逆性、选择性MAO-A抑制剂（吗氯贝胺）。由于5-羟色胺综合征的危险，不推荐来士普与MAO-A抑制剂合用。如确实需要合并治疗，应以最小推荐起始剂量开始，且要加强临床监测。需要谨慎注意的合并治疗：不可逆性，选择性MAO-B抑制剂-与司来吉兰（一种不可逆的MAO-B抑制剂）合并使用需谨慎，因为可能出现5-羟色胺综合征的危险。司来吉兰剂量在每日10mg以下与西酞普兰合用安全。

5-羟色胺能药物-与5-羟色胺能药物合用可能会导致5-羟色胺综合征。降低癫痫发作阈值的药物-SSRI类药物可以降低癫痫发作阈值，建议与能降低癫痫发作阈值的其它药物合用时应谨慎。如抗抑郁剂（三环类，SSRIs），甲氟喹。锂盐，色氨酸-有合用SSRI类药物和锂盐或色氨酸产生协同效应的报告，因此应谨慎合用SSRI类药物和这些药物。圣约翰草-合用SSRI类药物和含有圣约翰草（金丝桃素）的中草药，可能增加不良反应的发生。出血-来士普与口服抗凝剂合用时，可能会改变此类药物的抗凝效应。接受口服抗凝剂治疗的患者应特别注意在开始或停止来士普治疗时监测抗凝效应。酒精-来士普与酒精之间没有药代动力学和药效学方面的相互作用。但与其它精神活性药物一样，不建议与酒精合用。

影响来士普的药代动力学的其它药物：来士普在体内代谢主要由CYP2C19介导，CYP3A4和CYP2D6也参与其代谢，但影响较小。来士普的主要代谢产物去甲基草酸艾司西酞普兰也可能部分由CYP2D6催化。合并使用奥美拉唑（CYP2C19酶抑制剂）会导致来士普的血浆浓度中度升高（大约50%）。艾司西酞普兰与西咪替丁（多种酶的中等强度抑制剂）合用可以中度增加艾司西酞普兰的血浆浓度（大约70%）。因此当来士普达到治疗剂量的上限时，应谨慎合用CYP2C19酶抑制剂（如：奥美拉唑，氟西汀，氟伏沙明，兰索拉唑，噻氯匹定）和西咪替丁。依据临床判断降低来士普的剂量可能是必要的。

来士普对其它药物药代动力学的影响：来士普为CYP2D6的抑制剂，与下列药物合用时应谨慎，包括主要经CYP2D6代谢的药物、治疗指数较窄的药物，如：氟卡尼、普罗帕酮和美托洛尔（当治疗心力衰竭时）；或者一些主要经CYP2D6代谢的作用于中枢神经系统的药物（抗抑郁药物去甲丙咪嗪、氯丙咪嗪和去甲替林等，或抗精神病药物利培酮、甲硫哒嗪和氟哌啶醇）。合用时应调整剂量。与去甲丙咪嗪或美托洛尔合用可能导致这两种药物（均为CYP2D6底物）血浆浓度升高2倍以上。体外研究显示，来士普还可能引起CYP2C19的轻度抑制，建议与经CYP2C19代谢的药物合用时应小心。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇：在大鼠的生殖毒理研究中观察到其致畸作用，但未发现致畸发生率增加。来士普用于孕妇的临床资料有限。来士普不应用于孕妇，如有临床需要，只有在慎重考虑其风险/利益后方可使用。如有孕妇使用来士普，应持续监测胎儿直到妊娠晚期，特别是在妊娠末3个月。在怀孕期间应避免突然停药。孕妇一直使用SSRI类药物直到新生儿出生，报告的新生儿会出现以下效应：呼吸窘迫，紫绀，呼吸暂停，癫痫发作，体温不稳，呕吐，低血糖，易激惹，震颤，张力亢进，肌肉张力增加，神经过敏，昏睡，持续哭闹，嗜睡，吮吸或入睡困难。可能是5-羟色胺能作用或停药综合征。孕妇使用SSRI类药物时不应突然停药。大多数情况并发症会在分娩后立即或很快（<24小时）出现。

哺乳期妇女：艾司西酞普兰可在乳汁中分泌，哺乳妇女不应接受来士普治疗或在用药期间停止哺乳。

【儿童用药】抗抑郁剂不适用于儿童和18岁以下的青少年。在儿童和18岁以下的青少年的临床试验中，发现来士普组发生与自杀相关的行为（自杀企图和自杀观念）和敌意（攻击性，对抗行为和易怒）的频率高于安慰剂组。即使是为了临床试验，仍需密切监测患者的自杀表现。

【FDA妊娠药物分级】动物繁殖性研究证明来士普品对胎儿有毒副作用，但尚未对孕妇进行充分严格的对照研究，并且孕妇使用来士普品的治疗获益可能胜于其潜在危害；或者，来士普品尚未进行动物试验，也没有对孕妇进行充分严格的对照研究。

【警告】儿童青少年的自杀：在儿童青少年抑郁症和其他精神疾病中的短期研究提示，抗抑郁药增加自杀观念和自杀行为（自杀）的风险，如果考虑在儿童青少年中使用草酸艾司西酞普兰或任何其他抗抑郁药，必须权衡这个风险与临床需要。已经开始治疗的患者，应密切观察其是否有临床症状恶化、自杀或异常的行为改变。应该建议家庭成员及照料者加强对患者的密切观察，并和处方医生加强沟通。草酸艾司西酞普兰未被批准用于儿童患者（见警告和注意事项，儿童用药）。

【贮藏】30℃以下保存。

【有效期】36个月。

【生产企业】山东京卫制药有限公司