【产品名称】盐酸多奈哌齐片

【英文名】Donepezil Hydrochloride Tablets

【汉语拼音】YanSuanDuoNaiPaiQiPian

【成份】

本品主要成份为盐酸多奈哌齐。

化学名称：5,6-二氧甲基-2-[（1-苯甲基-4-呱啶基）甲基]-2,3-二氢-1H-茚酮盐酸盐。

【性状】本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后，显白色或类白色。

【适应症】用于轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。

【用法用量】

成年/老年人：初始治疗用量5mg（1片）/天（一日一次）晚上睡前口服。5mg/天的剂量至少维持一个月，以评价早期的临床反应，及达到盐酸多奈哌齐稳态血药浓度。用5mg/天治疗一个月，做出临床评估后，可以将本品剂量增加到10mg(2片)/天(一日一次)。

推荐最大剂量为10mg/天。大于10mg/天的剂量未做过临床试验。停止治疗后，疗效逐渐减退。中止治疗无反跳现象。

【不良反应】

多数不良反应为轻度、一过性反应。

最常见的不良反应(发病率≥5%，是安慰剂的2倍)为腹泻和肌肉痉挛。其它不良反应(发病率≥5%)为乏力、恶心、呕吐、失眠和头晕。

未发现明显的实验室检查值异常。可见血肌酸激酶轻微增高。

【禁忌】对盐酸多奈哌齐、哌啶衍生物或制剂中赋形剂过敏的病人禁用。

【注意事项】

1、麻醉：本品为胆碱酶抑制剂，麻醉时可能会增强琥珀酰胆碱型药物的肌肉松弛作用。

心血管系统：胆碱酯酶抑制剂因其药理作用可对心率产生迷走样作用(如心动过缓)，患有"病窦综合症"或其它室上性心脏传导疾病病人需尤其注意。

2、消化系统：病人患溃疡病的危险性增大。如有溃疡病史或合用非甾体抗炎药物(NSAIDS)病人应监测其症状。

3、泌尿生殖系统：拟胆碱药物可引起膀胱排出受阻，但在诗乐普临床试验中未见此作用。对于肾功能及轻至中度肝功能不全者，盐酸多奈哌齐的消除不受影响，因此这些病人可以使用相似剂量方案。

4、神经系统：癫痫，拟胆碱作用可能造成大发作。但癫痫也可能是阿尔茨海默病的表现之一，曾有癫痫发作者应慎用。

5、呼吸系统：因其拟胆碱作用，有孝喘史或阻塞性肺疾病史的病人应慎用胆碱酯酶抑制剂。

6、对驾驶及操作机器能力的影响：根据药效学及不良反应，诗乐普不会影响驾驶或操作机器的能力。但阿尔茨海默型痴呆本身可能会影响驾驶或操作机器的能力。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠：以约80倍人用剂量在妊娠大鼠和50倍人用剂量在家兔中做的致畸实验结果未发现有致畸性。但以50倍人用剂量在妊娠大鼠所做的实验中，从孕17天至产后20天给药，死产增多，产后4天仔鼠存活率轻度下降。但在约15倍人用剂量的下一个低剂量时，未发现异常作用。仅限于当其益处大于对胎儿的危险性时，方可用于妊娠期。

哺乳：还不清楚盐酸多奈哌齐是否通过妇女乳汁分泌，未在哺乳期妇女中做过试验。仅限于当益处大于对婴儿的危险性时，方可用于哺乳妇女。

【儿童用药】本品不推荐用于儿童。

【老年用药】见【用法用量】。

【药物相互作用】

盐酸多奈哌齐代谢缓慢，在治疗剂量下无饱和现象，这与观察到的盐酸多奈哌齐和(或)其代谢物 不抑制茶碱、华法林、西米替丁或地高辛在人体内代谢的结果一致。同时服用地高辛或西米替丁不影 响盐酸多奈哌齐的代谢。但盐酸多奈哌齐可能会影响抗胆碱活性的药物。与琥珀酰胆碱、其它神经肌 肉阻滞剂或胆碱能激动剂联合用药也可能有协同作用。

有报道合用其它拟胆碱药如与季胺型抗胆碱药格隆溴胺(Glycopyrrolate)合并用药时，血压和心率 反应不典型。在长期开放的临床试验中，与选择性5-HT再摄取抑制剂、精神安定剂或抗帕金森药物 (少数为例)联合用药时，未发现与药物相互作用有关的不良反应。

【药物过量】

过量使用胆碱酯酶抑制剂会引起胆碱能危象，表现为严重的恶心、呕吐、流涎、出汗、心动过缓、低血压、呼吸抑制、虚脱和惊厥。可能会有进行性肌无力，如累及呼吸肌可致死。

治疗用药过量的病人，应使用一般支持疗法。过量时，可用叔胺型抗胆碱药如阿托品作解毒剂。建议根据反应使用靜脉给予的硫酸阿托品，首剂静脉给1.0mg和2.0mg，然后根据临床表现给药。尚不清楚盐酸多奈哌齐和(或)其代谢物能否由透析清除(血液透析、腹膜透析或血液过滤)。

【药代动力学】

1.吸收:口服大约3－4小时后达到最高血浆浓度。血浆浓度和药时曲线下面积与剂量成正比。消除半衰期约70小时，所以，多次每日单剂量给药将缓慢达到稳态。治疗开始后3周内达稳态。稳态后，血浆盐酸多奈哌齐浓度和相应的药效学活性在一日中变化很小。饮食对盐酸多奈哌齐的吸收无影响。

2.分布:约95%的盐酸多奈哌齐与人血浆蛋白结合。有活性的代谢产物6-氧-去甲基多奈哌齐的血浆蛋白结合情况尚不清楚。盐酸多奈哌齐在不同组织中的分布尚未明确研究。但是，在健康成年男性志愿者做的放射性质量平衡研究中，给予单剂14C-标记的5mg盐酸多奈哌齐240小时后，仍有28%的标记物未被回收，表明盐酸多奈哌齐和/或其代谢物可能在体内存在10天以上。

3.代谢／排泄:盐酸多奈哌齐以原形由尿排泄或由细胞色素P450系统代谢为多种代谢产物，其中有些尚未确定。服用单剂14C-标记的盐酸多奈哌齐5mg后，血浆放射性(以服用剂量的百分比表示)，主要为盐酸多奈哌齐原型(30％)，6-氧-去甲基多奈哌齐(11％―唯一具有盐酸多奈哌齐相似活性的代谢物)，donepezil-cis-N-oxide(9%)，5-氧-去甲基多奈哌齐(7%)和5-氧-去甲基多奈哌齐的葡萄糖醛酸结合物(3%)。约见57％的总放射物从尿中回收(有17%是没有转化的多奈哌齐)，14.5%从粪便中回收，提示生物转化和尿排泄为消除的主要途径。

尚无证据表明盐酸多奈哌齐和/或其代谢产物有肝肠循环。血浆中多奈哌齐浓度以半衰期70小时下降。性别、种族和吸烟史对血浆盐酸多奈哌齐浓度的影响在临床上无显著差异。多奈哌齐的药代动力学还没有在健康的老年人或阿尔茨海默病病人中进行过正式的研究，但是，病人的平均血浆浓度与那些年轻的健康志愿者的数值相近。对于轻至中度肝功能不全患者，多奈哌齐的稳态浓度有增高的现象:平均AUC增高48%，平均Cmax增高39%。

【药理毒理】

1、药理作用

目前认为早老性痴呆认知障碍的发病机制部分与胆碱能神经传递功能的低下有关。盐酸多奈哌齐可能通过增强胆碱能神经的功能发挥治疗作用。它可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，从而提高乙酰胆碱的浓度。若按上述作用机制推测，随着病程的进展，功能完整的胆碱能神经元渐趋减少，多奈哌齐的作用可能会减弱。目前尚无证据表明多奈哌齐可以改变痴呆的基础病程。

2、毒理研究

（1）生殖毒性：大鼠给予多奈哌齐10mg/kg/天，(按体表面积折算，约为推荐人用剂量的8倍)，生育力未受影响。妊娠大鼠和家兔分别给予多奈哌齐达16和10mg/kg/天(按体表面积折算，分别约为推荐人用剂量的13和16倍)，未见明显致畸作用。另一试验中大鼠从妊娠第17天到分娩后第20天连续给予多奈哌齐10mg/kg/天，(按体表面积折算，约为推荐人用剂量的8倍)，死产数轻微升高，产后4天内子代的成活率轻微下降。

（2）遗传毒性：在Ames细菌回复突变试验中未见多奈哌齐具有致突变性。中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验中，可见多奈哌齐产生诱裂作用。小鼠微核试验中多奈哌齐未产生诱裂作用。

（3）致癌性：目前尚无多奈哌齐的致癌性研究资料。

【药代动力学】

据文献报告：

吸收：口服盐酸多奈哌齐后约3至4小时达血浆峰浓度，血浆浓度和药时曲线下面积与剂量成正比，消除半衰期约70小时，治疗开始后3周内达稳态。稳态后，血浆盐酸多奈哌齐浓度和相应的药效学活性在一日中变化很小。

饮食对盐酸多奈哌齐的吸收无影响。

分布：约95％的盐酸多奈哌齐与人血浆蛋白结合。盐酸多奈哌齐在不同组织中的分布尚未明确研究。但是，在健康成年男性志愿者做的放射性质量平衡研究中，给予单剂14C-标记的盐酸多奈哌齐240小时后，仍有28％的标记物未被回收，表明盐酸多奈哌齐和(或)其代谢物在体内存在10天以上。

代谢/排泄：盐酸多奈哌齐以原形由尿排泄，或由细胞色素P450系统代谢为多种代谢产物，其结构尚未全部确定。服用单剂14C-标记的盐酸多奈哌齐5mg后，血浆放射性(以服用剂量的百分比表示)，主要成为盐酸多奈哌齐原形(30％)，6-0-desmethyldonepezil(11％-具有盐酸多奈哌齐相似活性的代谢物),donepezil-cis-N-oxide(9％),5-0-desmethyldonepezil(7％)和5-0-desmethyldonepezil的葡萄糖醛酸结合物(3％)。约见7％的总放射物从尿中回收，14.5％从粪便中回收，提示生物转化和尿排泄为消除的主要途径。尚无证据表明盐酸多奈哌齐和(或)其有肝肠循环。性别、种族和吸烟史对血浆盐酸多奈哌齐浓度的影响在临床上无显著差异。

作为AChE抑制剂，推测盐酸多奈哌齐是通过增强中枢神经的胆碱能功能，发挥治疗作用。AChE在外周存在于红细胞，所以测定红细胞AChE的活性可作为盐酸多奈哌齐药效学指标。这一替代指标已在一系列人体药代/药效试验及临床对照试验中作过评价。测定人群血浆盐酸多奈哌齐和AChE抑制作用证实，临床试验中服药病人产生可预测的药理作用。治疗药物监测未发现血药浓度与不良反应之间有何联系。在两个随机双盲试验中，在两个主要指标上(ADAS-cog/CIBICplus)，药物与安慰剂之间有统计学显著差异。

【贮藏】密闭保存。

【包装】铝塑包装，10片/1板，1板/盒。

【有效期】暂定18个月

【企业名称】江苏豪森药业股份有限公司