【商品名】

【产品名称】氨氯地平阿托伐他汀钙片

【英文名】Amlodipine Besylate and Atorvastatin Calcium Tablets

【汉语拼音】AnLvDiPingATuoFaTaTingGaiPian

【主要成份】苯磺酸氨氯地平、阿托伐他汀钙

【性状】本品为白色薄膜衣片。

【适应症】降血压降胆固醇用药。治疗原发性高血压，慢性稳定性心绞痛及变异性心绞痛，能在降压的同时降低胆固醇，治疗杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。

【用法用量】

1、在使用本品治疗高血压或心绞痛合并高脂血症时，必须考虑到治疗剂量的个体化，根据患者对于每一种成分的治疗效果和耐受性而相应调整；

2、氨氯地平（高血压或心绞痛）：

（1）成人：通常本品治疗高血压的起始剂量为5mg,每日1次，最大剂量为10mg,每日1次。身材小，虚弱、老年、或伴肝功能不全患者，起始剂量为2.5mg,每日1次；此剂量也可为本品联合其它抗高血压药物治疗的剂量。剂量调整应根据患者个体反应进行。一般来说应在7-14天后，以便医生能够针对患者对每个剂量的反应做出评估。如临床需要，在对患者进行严密监测的情况下，也可以快速地进行剂量调整；

（2）治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是5-10mg,每日1次，老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗，大多数人的有效剂量为10mg,每日1次。剂量与副反应见不良反应章节；

（3）治疗冠心病的推荐剂量为5-10mg,每日1次。临床研究中，大多数的患者需要10mg,每日1次的剂量；

（4）儿童：年龄6-17岁的儿童患者，治疗高血压的推荐口服剂量为2.5-5mg,每日1次。在儿童患者中尚未有5mg以上剂量的研究。

3、阿托伐他汀（高脂血症）：

（1）患者在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持该膳食控制；

（2）高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）及混合型血脂异常（FredricksonIIa和IIb型）：本品的推荐起始剂量是10或20mg,每日1次。需要大幅度（大于45%）降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者起始剂量可以是40mg,每日1次。本品的剂量范围是10-80mg,每日1次。本品每日用量可以在1天内的任何时间服用，并不受进食影响。本品的起始剂量和维持剂量应根据患者的特点如治疗目标和疗效（见美国国家血脂教育计划指南，即NCEP指南）进行个体化给药。本品开始给药和/或调整剂量后，应在2-4周内测定血脂水平且据此调整剂量；

（3）由于治疗的目标是降低低密度脂蛋白胆固醇，NCEP建议使用低密度脂蛋白胆固醇水平进行启动治疗和治疗效果的评价。只有当无法获得低密度脂蛋白胆固醇水平时，才应当用总胆固醇进行治疗监测；

（4）儿童患者（10-17岁）的杂合子型家族性高胆固醇血症：阿托伐他汀的推荐起始剂量为每日10mg;推荐最大剂量为每日20mg（在该人群中尚未研究20mg以上的剂量）。根据推荐的治疗目标，剂量应个体化，剂量调整时间间隔应为4周或更长；

（5）纯合子型家族性高胆固醇血症：对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀的剂量为每日10-80mg.在这些患者，阿托伐他汀应作为其它降脂治疗措施（如LDL血浆透析法）的辅助治疗，或者在其它降脂措施不可获得时应用。注意目前尚没有2.5/80mg的本品片剂。对于需服用2.5/80mg联合剂量的患者，需要对血脂异常进行单独评价，并按需加用单一成分的药物进行治疗。

4、联合治疗：

（1）为增加疗效，阿托伐他汀可与胆酸螯合剂联用。一般应避免与贝特类药物联用肾功能不全患者的剂量：肾脏疾病既不影响阿托伐他汀的血浆浓度，也不影响其降低LDL-C的效果。因此，在肾功能不全患者，无需剂量调整。本品的使用与它的2种组成成分的单独使用作用相当，可以相互替换。可给予患者相同于本品剂量的药物，或者为增加抗心绞痛、降血压或降脂作用，也可在使用本品基础上加用氨氯地平或阿托伐他汀或两者同时加量；

（2）本品可用于已经使用阿托伐他汀或氨氯地平其中一种药物而需要增加另一种药物治疗的患者。由于对一种适应症为起始治疗，对另一适应症为维持治疗，因此应根据正在使用成分的维持量和所加用的单药成分的推荐起始量，选择本品的剂量；

（3）本品可用于高血压或心绞痛伴有高脂血症的患者的初始治疗。推荐的起始剂量应该根据每一种单药治疗的推荐剂量进行适当组合。本品中氨氯地平成分的最大剂量可达10mg,每日1次，阿托伐他汀成分的最大剂量可达80mg,每日1次。阿托伐他汀和氨氯地平的用法与用量详细信息参照以上部分。与其它药物联合使用-阿托伐他汀需要与环孢霉素合用时，阿托伐他汀的剂量不能超过10mg

【药理作用】本品为氨氯地平和阿托伐他汀的复方剂型。氨氯地平（抗高血压和抗心绞痛药物）是双氢吡啶类钙（离子）拮抗剂（钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂）。阿托伐他汀（降胆固醇药物）是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。本品中的氨氯地平成分可抑制钙离子跨膜内向进入血管平滑肌和心肌，而其中的阿托伐他汀成分是HMG-CoA还原酶的选择性，竞争性抑制剂。HMG-CoA的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇在内的固醇前体。

【药代动力学】

1、吸收：口服本品后，氨氯地平和阿托伐他汀的血药浓度达峰时间分别为6-12小时和1-2小时，两者的吸收率和程度（生物利用度）与单独给药比较无明显差异（见上）。食物不影响本品中的氨氯地平的生物利用度。尽管本品中的阿托伐他汀的吸收率和吸收程度受食物影响分别降低约32%和11%,但同单独服用时相似。食物对其中阿托伐他汀成分降低LDL-C的作用无影响；

2、分布：氨氯地平的研究：体内研究显示，在高血压患者中氨氯地平的血浆蛋白结合率为93%.连续用药7-8天后，氨氯地平可达稳态血浆浓度。阿托伐他汀的研究：阿托伐他汀的平均分布容积为381升。血浆蛋白结合率≥98%.血液/血浆比约0.25,提示仅有少量药物渗透入红细胞内。根据在大鼠中的观察，阿托伐他汀可能分泌入人乳中；

3、代谢：氨氯地平的研究：氨氯地平经由肝脏广泛代谢，大多数（约90%）转化成无活性代谢产物。阿托伐他汀的研究：阿托伐他汀广泛代谢成邻位和对位羟基衍生物及多种β氧化产物。体外实验中，邻位和对位羟基化代谢物对HMG-CoA还原酶的抑制作用与阿托伐他汀相当。对HMG-CoA还原酶的循环抑制活性约70%是由活性代谢产物产生。体外研究显示了细胞色素P4503A4在阿托伐他汀代谢中的重要性，同时服用已知的同工酶抑制剂红霉素与人体内阿托伐他汀的血浆浓度增加相一致（。在动物中，邻位-羟基代谢产物经过进一步的葡萄醛酸化过程；

4、排泄：氨氯地平的研究：氨氯地平的血浆清除方式为双相性，终未消除半衰期约为35-50小时。氨氯地平通过肝脏被广泛（约90%）代谢为无活性的代谢产物，其它10%以原药形式排出，60%的代谢物经尿液排出。阿托伐他汀的研究：阿托伐他汀及其代谢产物主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除；但是阿托伐他汀似无明显的肝肠再循环。阿托伐他汀的人体平均血浆消除半衰期约为14小时，但因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期约20-30小时。阿托伐他汀口服给药后，尿回收率不到给药量的2%.

【不良反应】

1、本品（苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙）的安全性在一项入选了1092例高血压合并高脂血症患者的双盲、安慰剂对照研究中得到评估。本品在治疗中有良好的耐受性。对大多数患者，不良反应为轻到中度。在本品的临床研究中，未见与该复方制剂相关的特殊不良反应。不良反应的性质，程度和发生频率同氨氯地平和阿托伐他汀已有的报告相似；

2、本品中的氨氯地平成分：本品的安全性在美国等国外的临床研究中已被证实，涉及患者超过11000名。总体而言，患者对于使用本品每日剂量达10mg有效好的耐受性。本品治疗过程中的不良反应，更多的是轻度或中重度的报道。临床对照研究直接将本品10mg（N=1730）与安慰剂（N=1250）进行对比。本品组由于不良反应而被要求停药的仅有1.5%,对比安慰剂组（约1%）没有显着性的差别；常见的副作用为头痛和水肿。与剂量相关的副作用发生率（%）如下：

3、其他不良反应中与剂量相关性不确定，但是在安慰剂对照研究中发生率超过1%的包括：安慰剂对照研究氨氯地平组N=1730;安慰剂组N=1250:头痛：氨氯地平组7.3%;安慰剂组7.8%.疲劳：氨氯地平组4.5%;安慰剂组2.8%.恶心：氨氯地平组2.9%;安慰剂组1.9%.腹痛：氨氯地平组1.6%;安慰剂组0.3%.嗜睡：氨氯地平组1.4%;安慰剂组0.6%；

4、在临床对照研究、开放式研究或售后应用中，患者下列事件的发生率<1%但是>0.1%,其相关性尚不确定，在此列出以提醒医生关注：

（1）心血管系统：心律不齐（包括室性心动过速以及心房颤动），心动过缓，胸痛，低血压，外周局部缺血，晕厥，心动过速，体位性头晕，体位性低血压，血管炎；

（2）中枢及外周神经系统：感觉迟钝，周围神经病变，感觉异常，震颤，眩晕；

（3）肠胃系统：食欲减退，便秘，消化不良，吞咽困难，腹泻，肠胃气胀，胰腺炎，呕吐，牙龈增生；

（4）全身：过敏性反应，乏力，背痛，热潮红，全身不适，疼痛，僵直，体重增加，体重下降；

（5）肌骨骼系统：关节痛，关节病，肌肉痛性痉挛，肌痛；

（6）精神病学：性功能障碍（男性和女性），失眠，神经质，抑郁，异常做梦，焦虑，人格障碍；

（7）呼吸系统：呼吸困难，鼻衄；

（8）皮肤及附属物：血管性水肿，多形性红斑，瘙痒，皮疹，红斑疹，斑丘疹；

（9）在安慰剂对照研究中，这些事件的发生率小于1%,但是在所有大剂量的研究中，这些副反应的发生率在1-2%.特异感觉：异常视觉，结膜炎，复视，眼痛，耳鸣。泌尿系统：尿频，排尿障碍，夜尿。自主神经系统：口干，多汗。营养代谢：高血糖，口渴。造血系统：白细胞减少，紫癜，血小板减少；

（10）下列事件发生率<0.1%:心衰，心率不齐，早搏，皮肤变色，荨麻疹，皮肤干燥，脱发，皮炎，肌无力，颤搐，共济失调，肌张力过强，偏头痛，皮肤发凉，情感淡漠，兴奋，健忘，胃炎，食欲增加，稀便，咳嗽，鼻炎，排尿困难，多尿，嗅觉障碍，味觉障碍，视调解异常以及眼干。其他偶发的不良反应很难与合用药物的作用或并发疾病相区分，像心肌梗死或心绞痛；

（11）在以下患者中使用氨氯地平是安全的：慢性阻塞性肺气肿，良好代偿的充血性心力衰竭，冠心病，外周血管性疾病，糖尿病以及血脂异常；

（12）本品中的阿托伐他汀成分：阿托伐他汀一般耐受性好。通常不良反应轻微和短暂。在对2502例患者的临床对照研究中，<2%的患者因阿托伐他汀钙的不良反应而停药。与阿托伐他汀钙相关的最常见的不良反应为便秘、肠胃胀气、消化不良和腹痛；

（13）联合阿托伐他汀糖尿病研究（CARDS）：在CARDS研究中，共引入了2838名患有II型糖尿病的受试者，他们均接受阿托伐他汀（LIPITOR）每天10mg（N=1428）或安慰剂（N=1410）治疗，在中位数为3.9年的随访期间治疗组间整体的不良事件或严重不良事件的发生频率无差异，也没有横纹肌溶解的报告；

（12）治疗新目标研究（TNT）：TNT研究（涉及了10001名有临床证据的冠心病患者，每日接受本品10mg（N=5006）或本品80mg（N=4995）治疗，在随访中位值年限为4.9年期间，与低剂量组相比，高剂量组严重不良事件和因不良事件而中断治疗者较多（高剂量组分别为92,1.8%;497,9.9%,低剂量组分别为69,1.4%;404,8.1%）。阿托伐他汀80mg治疗组有62例（1.3%）发生转氨酶持续升高（在4-10天内2次超过正常上限3倍以上），而阿托伐他汀10mg组有9例（0.2%）。肌酸激酶升高（超过正常上限10倍以上）总体较少，但与低剂量阿托伐他汀组相比，高剂量组发生率较高，分别为6,0.1%和13,0.3%.

5、在临床研究中，无论判定有无因果关系，在阿托伐他汀治疗的患者中报告了下列不良事件：

（1）全身整体：胸痛，面部水肿，发热，颈部僵硬，不适，光敏反应，全身性水肿；

（2）消化系统：恶心，胃肠炎，肝功能检查异常，结肠炎，呕吐，胃炎，口干，直肠出血，食道炎，嗳气，舌炎，口腔溃疡，食欲减退，食欲增加，口腔炎，胆囊疼痛，唇炎，十二指肠溃疡，吞咽困难，肠炎，黑粪症，牙龈出血，胃溃疡，里急后重，溃疡性口炎，肝炎，胰腺炎，胆汁郁积性黄疸；

（3）呼吸系统：支气管炎，鼻炎，肺炎，呼吸困难，哮喘，鼻衄；

（4）神经系统：失眠，头晕，感觉异常，嗜睡，健忘症，异常做梦，性欲减退，情绪不稳，共济失调，外周神经病，斜颈，面瘫，运动功能亢进，抑郁，感觉减退，肌张力亢进；

（5）肌肉骨骼系统：关节炎，腿部痉挛，滑囊炎，腱鞘炎，肌无力，肌腱挛缩，肌炎；

（6）皮肤及其附属物：瘙痒，接触性皮炎，脱发，皮肤干燥，出汗，痤疮，荨麻疹，湿疹，脂溢性皮炎，皮肤溃疡；

（7）泌尿生殖系统：泌尿道感染，血尿，蛋白尿，尿频，膀胱炎，阳痿，排尿困难，肾结石，夜尿症，附睾炎，纤维囊性乳房，阴道出血，乳房增大，子宫出血，肾炎，尿失禁，尿潴留，尿急，异常射精；

（8）特殊感觉：弱视，耳鸣，干眼，屈光障碍，眼出血，耳聋，青光眼，嗅觉倒错，味觉丧失，味觉反常；

（9）心血管系统：心悸，血管扩张，晕厥，偏头痛，体位性低血压，静脉炎，心律失常，心绞痛，高血压；

（10）代谢和营养紊乱：外周水肿，高血糖，肌酸磷酸激酶升高，痛风，体重增加，低血糖；

（11）血液和淋巴系统：瘀斑，贫血，淋巴结病，血小板减少，瘀点；

6、上市后报告：本品上市后的不良事件报告，无论是否判定确定的因果关系，未在上述列出的还包括：过敏反应，血管神经性水肿，大疱疹（包括多形性红斑，Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解），横纹肌溶解，疲劳和肌腱断裂。儿童患者（年龄10-17岁）：在为期26周包含男孩和初潮后女孩的对照研究中，本品10-20mg/日（n=140）的安全性和耐受性与安慰剂相似。

【注意事项】

1、因本品的扩血管作用是逐渐产生的，服用本品后发生急性低血压的情况罕有报道。然而当与其它外周血管扩张剂合用时应予以注意，尤其是用于严重的主动脉狭窄患者时。在开始本品治疗前，应采取适当的饮食控制、运动和锻炼，肥胖病人需降低体重，并解决其它伴随疾病以控制高胆固醇血症；

2、充血性心力衰竭患者的使用：一般来说，心衰患者使用钙拮抗剂应谨慎。在一个安慰剂对照研究中，给与1153名心衰患者（NYHAIII级或IV级）本品（5-10mg/日），患者同时服用稳定剂量的ACEI,地高辛和利尿剂。随访至少6个月，中位随访时间大约14个月。氨氯地平对比安慰剂对于患者生存率或心血管发病率（特指致死性心律失常、急性心肌梗死或因心衰加重而入院治疗）整体无不良影响。在另4项为期8-12周的研究中，氨氯地平对比安慰剂也没有使心衰加重的证据。这些研究共包含697名心衰患者（NYHAII/III级），以运动耐力测试，NYHA分级，症状以及左心室射血分数作为心功能评估指标；

3、β受体阻滞剂停药：氨氯地平不是β受体阻滞剂，因此对因β受体阻滞剂突然停药而出现的危险不能给予保护；任何一种β受体阻滞剂均应逐步停药；

4、内分泌功能：HMG-CoA还原酶抑制剂，如本品中的阿托伐他汀成分能干扰胆固醇合成，从理论上说可抑制肾上腺和/或性腺类固醇物质的合成。临床研究表明，阿托伐他汀不减少基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备。HMG-CoA还原酶抑制剂对男性生育能力的影响尚无足够的病例研究，对闭经前妇女垂体-性腺轴的影响目前尚不清楚。当HMG-CoA还原酶抑制剂与能够降低内源性类固醇激素水平或活性的药物如酮康唑，安体舒通和西咪替丁合用时应引起注意；

5、中枢神经系统毒性：阿托伐他汀的研究：在1只给予阿托伐他汀120mg/kg/日3个月的雌性犬中出现脑出血。增加剂量给予另一只雌性犬本品280mg/kg/日11周后，在濒死状态处死，也发现脑出血和视神经空泡形成。每公斤体重120mg的剂量如按人类最大给药量每日80mg计算，则其全身暴露约为人血浆曲线下面积（AUC0-24小时）的16倍。在一项为期2年的研究中，观察到2只雄性犬（1只给药为10mg/kg/日，另一只为120mg/kg/日）各出现1次强直性惊厥。在长期给药2年，剂量最大达400mg/kg/日的小鼠和剂量达100mg/kg/日的大鼠中未观察到中枢神经系统损害。按推荐的人类最大给药量每日80mg计算，这些给药量是人体曲线下面积（0-24）的6-11倍（小鼠）和8-16倍（大鼠）；

6、在给予他汀类药物中的其它品种时，观察到犬中枢神经系统血管损害，特征为血管周围的出血，水肿和单核细胞血管周隙浸润。在临床正常的犬中，化学结构相似的另一本类药物血浆药物水平约高于推荐的人最大剂量30倍时，以剂量依赖性方式产生视神经变性（视网膜-膝状体纤维Wallerian变性）。

【禁忌】

1、本品包含阿托伐他汀成分，因此对于伴有活动性肝脏疾病或伴有原因不明的血清转氨酶持续升高的患者应禁用。已知对本品中任何成分过敏的患者应禁用；

2、孕妇与哺乳期妇女：动脉粥样硬化是一个慢性过程，在妊娠期间中断降脂药物对原发性高胆固醇血症的长期治疗结果影响甚微。胆固醇和胆固醇生物合成 的其它产物是胎儿发育（包括类固醇和细胞膜的合成）的重要组成成分。由于HMG-CoA还原酶抑制剂降低胆固醇合成，并可能降低其它源于胆固醇的生物活性 物质的合成，在妊娠妇女中应用可能对胎儿有害。因此HMG-CoA还原酶抑制剂禁用于孕妇与哺乳期妇女；

3、本品因含有阿托伐他汀成分，只可应用于已告知潜在危害并极不可能受孕的育龄妇女。如果患者在服药期间妊娠，应中止治疗并告知患者药物对胎儿的潜在危害。

【警告】

1、心绞痛和/或心肌梗死增加：极少数患者特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用钙拮抗剂治疗或增加剂量时，出现心绞痛频率增加、时间延长和/或程度加重，或发生急性心肌梗死，其作用机制目前尚不清楚；

2、肝功能异常：同其它降脂治疗一样，HMG-CoA还原酶抑制剂与肝脏功能的生化异常有关。在临床试验中，服用阿托伐他汀的患者中有0.7%的患者血清转氨酶持续升高（2次或以上超过正常上限3倍以上）。这些异常的发生率在10,20,40和80mg分别为0.2%,0.2%,0.6%和2.3%；

3、在临床研究中，有1名患者发生黄疸。其他肝酶水平增加的患者没有发现与其相关的黄疸或其它临床体征或症状。减量、中断药物治疗或停药之后，转氨酶水平恢复或接近到治疗前水平并无后遗症。30名患者中，18名肝功能检查持续升高的患者继续服用减量的阿托伐他汀治疗；

4、建议在治疗前和治疗12周以及任何剂量增加时进行肝功能检查，并且以后定期检查（如每半年）。肝酶的变化通常发生在阿托伐他汀治疗的最初3个月。发生转氨酶水平升高的患者应对其进行监测直到异常情况得到解决。如果ALT或AST持续升高超过正常上限的3倍，建议减量或停药；

5、阿托伐他汀应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病患者或转氨酶持续升高且原因不明者禁用阿托伐他汀；

6、骨骼肌：在阿托伐他汀和其它他汀类药物中有报告发生横纹肌溶解的罕见病例，伴有继发于肌红蛋白尿的急性肾功能衰竭；

7、接受阿托伐他汀治疗的患者中有单纯肌痛的报告。肌病，定义为肌肉疼痛或肌肉无力并伴有肌酸激酶（CPK）超过正常上限10倍，对于任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力，伴/或不伴显着的肌酸激酶升高的患者应考虑为肌病。应建议患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、触痛或无力，尤其是伴有不适或发热时。如果出现肌酸激酶水平显着升高或确诊/疑诊肌病，应中断阿托伐他汀治疗；

8、在这类药物治疗期间如果同时应用环孢霉素、纤维酸衍生物、红霉素、烟酸或咪唑类抗真菌药则增加肌病的危险。医生在考虑联合应用阿托伐他汀和纤维酸衍生物、红霉素、免疫抑制药物、咪唑类抗真菌药或降脂剂量的烟酸治疗时，应仔细权衡潜在利益和风险并认真监测患者的任何肌肉疼痛、触痛或无力的体征或症状，尤其是在治疗开始的数月及任何一种药物上调剂量期间。在这种情况下，可考虑定期进行肌酸激酶的测定，但这样的监测不能确保预防严重肌病的发生；

9、任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素（如严重急性感染，低血压，大的外科手术，创伤，严重代谢、内分泌和电解质紊乱，未控制的癫痫发作）易诱发继发于横纹肌溶解的肾功能衰竭，应暂停或中断阿托伐他汀治疗。

【贮藏】遮光，密闭保存。

【有效期】36个月。

【生产企业】Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH (Betriebsstatte Freiburg)

【公司名称】PF Prism CV

【分包装企业名称】瀚晖制药有限公司