【商品名】希润^®Seebri

【通用名称】格隆溴铵吸入粉雾剂用胶囊

【英文名称】Glycopyrronium Bromide Powder for Inhalation, Hard Capsules

【汉语拼音】Gelongxiu'an Xirufenwujiyong Jiaonang

【成份】

活性成份：格隆溴铵

化学名称：溴化3-羟基-1,1-二甲基吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯。

辅料：乳糖一水合物，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素胶囊壳，黑色印刷油墨。

【性状状】本品为供吸入用的硬胶囊，内容物为白色或类白色粉末。

【适应症】

本品适用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)(包括慢性支气管炎和肺气肿)患者维持性支气管扩张治疗以缓解症状。

【规格】50μg(以C19H28NO3计)

每粒胶囊含格隆溴铵(C19H28BrNO3)63μg，相当于格隆铵(C19H28NO3)50μg。

【用法用量】

用法

本品仅用于经口吸入给药。

胶囊只能采用随附的比斯海乐®药粉吸入器给药。

本胶囊不得口服。

应该指导患者正确地使用本品，若患者呼吸症状没有改善，应要求患者咨询有资质的医护人员，确认已采用正确的使用方式吸入药物，如有需要，再次培训患者使用药粉吸入器，应提醒患者必须吸入本品药物胶囊，而不是吞咽胶囊，请参见本说明书“药粉吸入器安装和使用说明”。

用药前阅读本说明书。

用量

推荐剂量为每日一次，每次吸入一粒胶囊的药物，采用比斯海乐®药粉吸入器给药，推荐在每日相同的时间吸入本品。如果漏吸了某剂药物，请尽快于当日补吸本次药物，下一剂药物请于次日通常时间使用，不可在同一天用药两次。如果患者吸入了过多的药物或者意外口服胶囊，应该需求医疗帮助。

特殊人群

肾功能损害

轻至中度肾功能损害患者可按推荐剂量使用本品，重度肾功能损害或需要透析的终末期肾病患者仅在预期受益大于潜在风险时使用本品(参见【注意事项】)和【药代动力学研究】。

肝功能损害

本品主要经肾脏排泄，因此，预期在肝损害患者中没有明显的暴露量增加。

尚未在肝损害患者中进行研究。

儿科人群

参见【儿童用药】章节。

老年人群

参见【老年用药】章节。

【药理作用】

【药代动力学】

吸收

本品经比斯海乐®吸入给药后可快速吸收，给药5分钟后达到血浆峰浓度，绝对生物利用度约为40%，吸入后全身暴露量约90%由肺部吸收，10%由胃肠道吸收。

在COPD患者中，本品持续给药1周内药代动力学稳态，本品50微克每日给药一次，平均稳态血浆浓度和谷浓度分别为166pg/mL和8pg/mL，格隆铵稳态暴露量(24小时给药间隔的AUC)比首次给药后高1.4至1.7倍。

分布

静脉给药后，格隆铵稳态分布容积为83升，终末期分布容积为376升，吸入给药后的终末期表观分布容积增大约20倍，表明吸入给药后的清除相当缓慢，在1-10ng/mL浓度范围内，体外格隆铵的人血浆蛋白结合率为38%-41%。

生物转化

体外代谢研究表明，格隆铵在动物与人体的代谢途径一致，可检测到由羟基化反应产生的不同的单羟基和双羟基代谢产物，和直接睡觉反应产生的羧酸衍生物(M9)，在体内，M9是由经口吸入给药后的吞咽剂量部分生产，在重复吸入给药后尿液中可演策到格隆铵的葡糖醛酸苷和/或硫酸结合物，约占给药剂量的3%。

格隆铵的氧化代谢反应由多种CYP同工酶催化，抑制或诱导格隆铵代谢不会引起活性成分全身暴露量发生有意义的变化。

体外抑制研究表明，格隆铵对CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5，外排转运体MDR1，MRP2或MXR，及摄取转运体OCT1或OCT2无抑制作用，体外酶诱导研究表明，格隆铵对细胞色素P450同工酶，UGT1A1，转运体MDR1和MRP2无临床意义的诱导作用。

消除

人体静脉给予[3H]标记的格隆铵后，48小时内尿液中平均放射性约占给药剂量的85%，另外胆汁中放射性占给药剂量的5%。

格隆铵原形药物的肾脏清除率约占全身总清除率的60-70%。非肾清楚约占30-40%，胆汁清楚占非肾清除的一部分，但非肾清除率主要与代谢相关。

吸入给药后格隆铵的平均肾清除率为17.4-24.4L/h，格隆铵肾清除中部分是经肾小管主动分泌，尿液中原形药物占给药剂量达20%。

格隆铵血浆浓度以多相方式降低，吸入给药后的平均终末清除半衰期(33-57小时)明显长于静脉给药(6.2小时)和口服给药(2.8小时)，清除特征提示在吸入给药后24小时及更长时间内存在持续的肺部吸收和/或转运至体循环。

线性/非线性

在50-200微克剂量范围内，COPD患者中，药代动力学稳态时格隆铵的全身暴露量和总尿液排泄量呈剂量比例增加。

特殊人群

在COPD患者中，群体药代动力学分析数据表明体重和年龄是患者个体间全身暴露量变异的影响因素。本品50微克每日一次在所有年龄组和体重组中均为安全剂量。

性别，吸烟状况和基线FEV1对全身暴露量没有明显影响。

吸入格隆铵后，中国人，日本人与高加索人之间的总全身暴露量(AUC)没有明显差异。

肝功能损害患者

未在肝功能损害患者中开展临床研究，格隆铵主要通过肾排泄从体循环中清除，肝脏代谢损害不会引起格隆铵全身暴露量出现具有临床意义的增加。

肾功能损害患者

肾功能损害对格隆铵全身暴露量有所影响，在轻度和重度肾损害受试者中观察到平均总全身暴露量(AUClast)中度增加达1.4倍，在中度肾损害和终末期肾病患者达2.2倍，在轻度和重度肾功能损害(估计肾小球滤过率，eGFR≥30mL/min/1.73m²)的COPD患者中，可以使用推荐剂量的本品药物，在重度肾功能损害患者(估计肾小球滤过率低于30mL/min/1.73m²){包括需要透析的终末期肾病患者}中，只有在于其受益超过潜在风险时才应用本品(参见【注意事项】)。

【不良反应】

安全性总结

最常见抗胆碱能不良反应是口干(2.4%),所报告的大多数口干疑似与本品有关，且大多数为轻度，没有重度。

安全性特征还包括与抗胆碱能效应相关的其他症状，包括偶见的尿潴留表现，也观察到胃肠道效应(包括胃肠炎和消化不良)，与局部耐受性相关的不良反应包括咽部刺激、鼻咽炎、鼻炎和鼻窦炎。

不良反应列表总结

汇总了2项关键III期临床研究(为期6个月和12个月)中前6个月报告的不良反应，并按照MedDRA系统器官分类进行列表总结(表1)，每个系统器官分类中，按照发生频率排列不良反应，最常见的反应列为首选，在每个相同频率组内，按照严重程度递减总结不良反应，另外，每个不良反应的相应频率分类依照如下规定：十分常见(≥1/10)，常见(≥1/100至＜1/10)，偶见(≥1/1，000至＜1/100)，罕见(≥1/10，000至＜1/1，000)，十分罕见(≥1/100，000至＜1/10，000)，未知(根据已有数据，无法估计)。

【贮藏】

密封，防潮，不超过25℃保存。

胶囊应该保存在泡罩内，避免受潮，仅于使用前取出。

将本品保存于儿童不可触及处。

【包装】

铝-铝泡罩包装。

每盒内装6粒胶囊和1个比斯海乐®药粉吸入器。

每盒内装10粒胶囊和1个比斯海乐®药粉吸入器。

每盒内装12粒胶囊和1个比斯海乐®药粉吸入器。

每盒内装12粒胶囊和1个比斯海乐®药粉吸入器。

【有效期】

24个月。

【进口药品注册证号】

H20180002，H20180003

【生产企业】

公司名称：Novartis Pharma Schweiz AG，United Kingdom

生产厂：Novartis Pharma Stein AG，Switzerland