【产品名称】匹伐他汀钙分散片

【汉语拼音】Pifatatinggai Fensanpian

【英文名】Pitavastatin Calcium Dispersible Tablets

【主要成份】匹伐他汀钙

【化学名】(+)-双[(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-4(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸]钙

【分子式】C50H46CaF2N2O8

【分子量】880.98

【性状】本品为白色至类白色片

【功能主治】用于治疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症

【用法用量】通常，成人1日1次，晚饭后口服本品1~2mg(即0.5~1片)。按照年龄和治疗反应适宜增减剂量，在LDL-胆固醇降低不充分的情况下可以增量，每日最大给药量为4玫瑰(即2片)。

【药理毒理】

药理作用：匹伐他汀钙是通过拮抗性抑制合成胆固醇途径所必须的限速酶HMG-CoA还原酶，从而阻止肝脏内胆固醇的合成。其结果促进了肝脏内的LDL受体表达，使从血中到肝脏的LDL摄取增加，因此血浆总胆固醇下降。另外，由于肝脏内持续的胆固醇合成障碍，也导致了向血液中分泌的VLDL减少，从而血浆中的甘油三酯下降。

1.HMG-CoA还原酶的抑制作用

匹伐他汀钙在利用大鼠的肝微粒体的试验中，对HMG-CoA还原酶具有拮抗性的阻断作用，阻断作用的IC50值为6.8nM(体外实验)。

2.胆固醇的合成抑制作用

匹伐他汀钙在利用人肝癌由来细胞(HepG2)的试验中，对于胆固醇合成的抑制作用呈浓度相关性(体外试验)。另外，经口给药时，胆固醇合成抑制作用选择性地作用于肝脏(大鼠)。

3.降血脂作用

口服匹伐他汀钙可显著降低血浆中的总胆固醇和甘油三酯(狗、豚鼠)。

4.抑制脂质蓄积和内膜肥厚的作用

匹伐他汀钙可以抑制载有氧化LDL巨噬细胞(小鼠单球由来珠细胞)内胆甾醇酯的蓄积(体外试验)。另外，经口给药对于颈动脉磨损的模型也有明显的一直内膜肥厚的作用(兔子)。

5.作用机制

1)LDL受体表达的促进作用

匹伐他汀钙对于HepG2细胞的LDL受体mRNA的表达起促进作用，增加LDL的结合量，摄取量，ApoB的分解量(体外试验)。另外，经口给药时，与用量正相关地促进LDL受体的表达(豚鼠)。

2)VLDL分泌降低作用

口服匹伐他汀钙，可显著地降低VLDL-甘油三酯的分泌(豚鼠)，

6.对心电图QT的影响

在一项174名健康受体者的随机，双盲，安慰剂对照，和莫西沙星4法平行，主动控制的研究，LIVALO与每日剂量高达16mg(推荐每日最高剂量的4倍)时有显著临床意义的QTc间期的延长或心率改变无关。

毒理研究

1)致癌、致畸、生育损害

在小鼠92周的致癌性研究中，给予匹伐他汀75mg/kg/日的最大耐受剂量，最大的全身暴露(基于AUC)是4mg/日临床最大剂量时的26倍，没有发生药物相关的肿瘤。在大鼠92周的致癌性研究中，匹伐他汀以1、5、25mg/kg/日灌胃时，甲状腺滤泡细胞瘤的发病率在25mg/kg/日时显著增加，是人最大剂量的4mg/日的基于AUC全身暴露的295倍。在转基因小鼠(TG rasH2)26周丹丹致癌性研究中，给予匹伐他汀30，75，150mg/kg/日灌胃，没有发现有临床意义的肿瘤。匹伐他汀在有无代谢激活的鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌的Ames试验没有突变性，在小鼠用药和大鼠多种用药后的微核试验，大鼠非程序DNA合成试验和小鼠彗星试验中，最高剂量时观察到染色体畸变，致断裂作用和高细胞毒性。匹伐他汀对雄性和雌性大鼠生育能力无不良影响，在10mg和30mg/kg/日的口服剂量，全身暴露分别为4mg/日临床暴露(基于AUC)的56倍和354倍。匹伐他汀的生育研究1mg/kg/日(基于AUC临床暴露4mg/日的30倍)可导致雄性和雌性兔有较高的死亡率。虽然不能确定死因。兔肾毒性(肾脏发白)显示可能有缺血的迹象。低剂量(15倍于人体全身暴露)在成年男性和女性没有表现出明显的毒性。然而，观察到植入减少，再吸收增加，胎儿的生存能力降低。

2)中枢神经系统毒性

已在其他同类药物治疗的狗所观察到中枢神经系统血管病变，以血管周围出血，水肿，单核细胞浸润和血管周围间隙为特点。在狗中，在血管药物浓度水平的剂量比在人类最高推荐剂量服用的平均药物水平高出30倍左右，同类化学性质小相似的药物产生剂量依赖的视神经变性(视网膜膝状体神经纤维的Wallerian瓦勒斯变性)，而匹伐他汀尚未观察到Wallerian变性。治疗剂量为1mg/kg/日用药52周(基于AUC人类最大剂量4mg/日的临床暴露水平的9倍)，可观察到狗白内障和晶状体混浊。

【药代动力学】1.健康成人的体内动态

1)单次口服给药的血药浓度

日本健康成年男性各6名单次口服匹伐他汀钙2mg、4mg时，血浆中主要存在原形药物和其主要代谢物产物内酯体。2mg给药后的原形药物的药代动力参数如下表所示。食物对于原形药物的药代动力学的影响为，餐后单次给药和空腹单次给药相比，出现Tmax延迟和Cmax的下降，但餐前和餐后给药对AUC无明显差异。

在对健康成年中国男性进行的匹伐他汀钙1~8mg用量范围的1期临床试验中，和日本人比较，虽血药浓度稍低，单匹伐他汀的任一用量均在给药后迅速进入血浆，达到最高血药浓度后，呈2相或3相性衰减。本试验中，未发现中国人和日本人药代动力学参数的明显差异，也未发现饮食对药代动力参数的影响。

2)重复口服给药时的血药浓度

日本6名健康成年男性早餐后每日一次口服匹伐他汀钙4mg，连续7日重复给药，药代动力学参数如下表所示，重复给药引起的变动很小，T1/2约为11小时。

另外，高龄者6名与非高龄者5名每日一次连续5天口服匹伐他汀钙2mg时，两组的药代参数无明显差异。

未发现中国人和日本人药代动力学参数的明显差异。

2.肝功能障碍者的体内动态

1)肝硬化患者(非日本人数据)

肝硬化患者12名和健康成人6名单次口服匹伐他汀钙2mg时，血浆中浓度与健康成人相比Child-Pugh grade A的患者其Cmax为1.3倍、AUC为1.6倍、Child-Pugh grade B 的患者其Cmax为2.7倍、AUC为3.9倍。

2)脂肪肝

日本肝功能障碍者(脂肪肝)6名与肝功能正常者6名1日1次连续7天口服匹伐他汀钙2mg，对于药物动态的影响较小。

3.肾功能障碍患者的体内动态

日本有肾功能障碍(血肌酐为正常值上限的1.5~3倍)的高胆固醇血症患者6名与肾功能正常的高胆固醇血症者6名，1日1次连续7天口服匹伐他汀钙2mg，给药第7天的血浆中浓度，肾功能障碍患者与肾功能正常患者相比，Cmax为其1.7倍，AUC为其1.9倍。

4.药物相互作用

1)体外试验

匹伐他汀钙在对CYP分子类的模型基质的损伤试验中，对CYP2C9的基质的甲苯磺丁脲、CYP3A4的基质的睾酮的代谢没有影响。另外，有机阴离子转运多肽OATP1B1(OATP-C/OATP2)参与了匹伐他汀钙的肝脏内摄取，环孢(菌)素、红霉素及利福平阻碍了摄取。

2)临床试验

(1)环孢(菌)素

对日本健康成年男性6例，1日1次，口服给药匹伐他汀钙2mg，反复给药6天，在第6天匹伐他汀钙给药前1小时，单次口服给药环孢(菌)素2mg/kg，匹伐他汀的血浆中浓度Cmax增加到6.6倍、AUC增加到4.6倍。

(2)红霉素(非日本人数据)

对健康成人18例进行1日4次，每次红霉素500mg、连续6天的口服给药试验，第4天早上合并用药4mg的匹伐他汀该哦，此时与单独服用匹伐他汀钙相比，匹伐他汀的血浆中浓度Cmax增加到3.6倍、AUC增加到2.8倍。

(3)利福平(非日本人数据)

对健康成人18例，1日1次，口服给药利福平600mg，连续给药15天，第11~15天每天一次合并用药4mg的匹伐他汀钙时，与单独服用匹伐他汀钙时相比匹伐他汀的血浆中浓度Cmax增加到2.0倍、AUC增加到1.3倍。

(4)贝特类药物(非日本人数据)

对健康成人24例，1日1次，口服给药匹伐他汀钙4mg，连续给药6天，自第8天起，进行非诺贝特或吉非罗齐的7天联合给药时，匹伐他汀的血浆中浓度(AUC)在联用非诺贝特片时增加到1.2倍、联用吉非罗齐时增加到1.4倍。

(5)尿中排泄

日本健康成年男性各6名分别单次口服匹伐他汀钙2mg、4mg，其尿中的排泄率很低，原形药物不到0.6%，内酯体不到1.3%，合剂也不到2%。日本健康成年男性6名连续7天每日一次口服匹伐他汀钙4mg，其尿中原形药物和内酯体的排泄率从第1次给药到第7天给药没有增加，随着停止给药而迅速减少。

6.代谢

匹伐他汀钙通过环化为内酯体、侧链的β氧化、喹啉环的羟基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸内聚化等方法进行代谢，主要通过粪便排泄(大鼠、狗)。在人体内，发现血中有原形药物和其主要代谢产物内酯体，其他代谢产物如丙酸的衍生物，8位羟基化体只发现极少量的存在。同样尿中也只发现极少量的原形药物、内酯体、脱氢内酯体、8位羟基化体和他们的内聚体。

7.药物代谢酶

匹伐他汀钙在采用人肝微粒体的代谢试验中，只有很少被代谢，主要由CYP2C9产生为羟基体(体外试验)。

8.血浆蛋白结合率

匹伐他汀钙血浆蛋白结合率很高，人血浆及4%人血清白蛋白中为99.5%~99.6%、0.06%人的α1酸性糖蛋白结合率为94.3%~94.9%(体外试验)。

【不良反应】匹伐他汀钙在日本批准上市前进行的临床试验、886例中有197例(22.2%)出现了不良反应。自(他)觉症状的不良反应50例(5.6%)，主要症状包括腹痛、皮疹、倦怠感、麻木、瘙痒等。临床检查值异常有167例(18.8%)，主要是Y-谷氨酰转移酶(Y-GTP)升高、CG(CPK)升高、血清丙氨酸(ALT(GPT))、血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST(GOT))升高等。上市后的安全性检测中20，002例中有1，210例(6.0%)出现了不良反应。(第5次安全性定期报告时)

匹伐他汀钙在中国实施的进口临床试验中，在服用匹伐他汀的227例患者中，有23例(10.1%)出现了不良反应。其中主要表现为胃肠功能障碍，2mg剂量组出现胃肠功能障碍的发生率为6.3%，0.9%的病人在使用中肝脏转氨酶升高超过3倍以上，在4mg组有1例(1/109)出现CK大于10倍的升高。

1.严重不良反应

1)横纹肌溶解症(发生率不明)：可能会出现以肌肉痛、乏力感、CK(CPK)升高、血及尿中的肌红蛋白升高为特征的横纹肌溶解症，伴随横纹肌溶解症的发生，可能会出现急性肾功能衰竭等严重的肾功能障碍，出现这种情况时，应停止给药。

2)肌病(发生率不明)：可能会出现肌病，所以如出现广泛的肌肉痛、肌肉压痛或明显CK(CPK)升高时须停止用药。

3)肝功能障碍、黄疸(不到0.1%)：可能会出现伴随AST(GOT)、ALT(GPT)显著升高的肝功能障碍、黄疸，所以应定期进行肝功能检查，发现异常应停止给药，进行妥善处理。

4)血小板减少(发生率不明)：可能会出现血小板减少，所以应注意进行血液检查，发现异常应停止给药，进行妥善处理。

5)间质性肺炎(不到0.1%)：可能出现间质性肺炎。所以长期给药的时候，如有发热、咳嗽、呼吸困难和胸部X光异常等情况出现时，应停止给药，并通过给药皮质类固醇药物等进行妥善处理。

2.其他不良反应(日本资料)

肝病患者或胆道闭塞的患者(这些患者服用本药可能导致血药浓度升高，不良反应发生频率增高。并有使肝功能进一步恶化的可能。)(参照[药代动力学])3)正服用环孢菌素的患者(可能导致血药浓度升高、不良反应发生频率增高。可能发生横纹肌溶解症等严重的不良反应)(参照[药物相互作用][药代动力学]项)4)孕妇及可能妊娠的妇女和哺乳期妇女。(参照[孕妇及哺乳期妇女用药]项)

2.以下患者原则上禁止给药，但如有必要可慎重给药：肾功能相关的临床检查值异常的患者，只限于判断本药与贝特类药物在临床上不得不合并用药的情况。(易引起横纹肌溶解症)(参照[药物相互作用]项)

【注意事项】1.慎重给药(以下患者需慎重给药)

1)肝病患者或有既往史的患者、酒精中毒者(本药物主要分布和作用于肝脏，有使肝功能进一步恶化的可能。另外，对酒精中毒者，有易出现横纹肌溶解症的报告)

2)肾病患者或有既往史的患者(横纹肌溶解症的报告病例大多是有肾功能障碍的患者，另外发现伴随横纹肌溶解症可以发生急剧的肾功能恶化)

3)正在服用贝特类药物(苯扎贝特等)、烟酸的患者[易出现横纹肌溶解症](参照[药物相互作用]项)

4)甲状腺功能低下症患者、遗传性肌疾病(肌营养障碍等)或有家族史患者、药物性肌障碍的既往史患者[易出现横纹肌溶解症的报告]

5)老年患者(参照[老年用药])

2.重要的基本注意事项 在使用本药的情况下以下几点要充分注意。

1)使用本药前，首先采用治疗高胆固醇血症的基本疗法—食物疗法，以及减少如高血压、吸烟等引起缺血性心脏病的危险因素和进一步运动疗法。

2)从服药开始到12周之间至少检查肝功能1次，以后定期(如半年1次)检查。

3)服药过程中要定期检查血中脂质值，如发现对治疗无反应时应停止给药。

4)已有报道显示HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药品)增加糖化血红蛋白和空腹血糖水平。

3.其他注意事项

犬的经口给药试验(3mg/kg/日以上3个月、1mg/kg/日以上12个月)发现有白内障的发生。但其他动物(大鼠、猴子)未见类似情况发生。

【孕妇及哺乳期用药】1.孕妇或可能妊娠的妇女禁止给药。(关于妊娠中给药的安全性还未得到证实。动物试验(大鼠)的围产期和哺乳期给药试验(1mg/kg以上)中，雌性动物在分娩前后出现死亡。另外在兔的器官形成期给药试验(0.3mg/kg以上)中也发现雌性动物的死亡。给与大鼠大量的其他HMG-CoA还原酶抑制剂时出现胎儿骨骼畸形的报告。还有人类在妊娠3个月没服用了其他的HMG-CoA还原酶抑制剂后出现了胎儿先天性畸形的报告。)

2.哺乳期禁止给药。(动物试验(大鼠)发现会向乳汁转移)。

【儿童用药】儿童用药的安全性尚未得到证实(没有使用经验)。

【老年用药】一般的高龄患者都生理功能下降，如发现不良反应则应注意减量使用[有易出现横纹肌溶解症的报告]。

【药物过量】药物过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施。由于大量匹伐他汀钙与血浆蛋白结合，血液透析不能明显加速匹伐他汀的清清除。

【批准文号】国药准字H20130115

【规格】2mg*6片

【贮藏】遮光，密封，阴凉干燥处(不超过20℃)保存。

【有效期】24个月

【生产企业】浙江京新药业股份有限公司