【通用名】贝美素噻吗洛尔滴眼液

【汉语拼音】Bimatoprost and Timolol Maleate Eye Drops

【英文名】BeiMeiSu SaiMaLuoEr DiYanYe

【成份】本品为复方制剂，其组份为贝美前列素和马来酸噻吗洛尔。

【性状】 本品为无色的澄明液体。

【适应症】本品用于降低对β-受体阻滞剂或前列腺素类似物治疗效果不佳的开角型青光眼及高眼压症患者的眼压。

【用法用量】通常为每日1次，早晨或晚上滴1滴于患眼。请保持每天相同的滴眼时间。

现有的文献数据表明，本品在晚间滴用在降低眼压方面比早晨滴用可能更加有效。然而，应根据患者依从性而选择早晨或晚上滴用本品。如果使用的滴眼剂超过1种，则不同滴眼剂的使用之间应至少间隔5分钟。

如果使用鼻泪阻塞产品或闭眼2分钟，可以减少全身吸收，从而减少全身性不良反应并增强眼局部作用。

如果又一次忘记使用，直到下一次应该使用时再用药。每日患眼用量不要超过1滴。

用于肝肾功能损伤患者：没有本品对肝肾功能损伤患者的研究资料。因此对这些患者使用本品应谨慎。

【药理毒理】

药理作用

贝美素噻吗洛尔滴眼液为贝美前列素与噻吗洛尔组成的复方制剂。

贝美前列素为一种合成的前列酰胺，是具有降低眼内压活性的前列腺素结构类似物。贝美前列素选择性地模拟了前列酰胺的作用，通过增加房水经小梁网及葡萄膜巩膜2条外流途径而降低眼内压（IOP）。

噻吗洛尔是一种非选择性β-肾上腺能受体阻滞剂，对高眼压患者和正常人均有降低眼内压作用。噻吗洛尔的降低眼压确切机理尚不清楚，眼压描记和房水荧光光度研究提示其降眼压作用与减少房水生成有关。噻吗洛尔没有明显的内源性拟交感活性和局麻作用，对心肌无直接抑制作用。

毒理研究

贝美前列素

重复给药：猴眼给予浓度≥0.03%的贝美前列素溶液，每日1次，连续1年，出现虹膜色素沉着增加和可逆的剂量相关眼周影响，其典型特征为睑裂上部和/或下部出现明显的沟以及睑裂变宽。虹膜色素沉着增加是由于增加刺激黑色素细胞产生的黑色素，而不是增加黑色素细胞的数量。未观察到与眼周影响有关的功能性和显微镜下改变。

生殖毒性：大鼠给药剂量达到0.6mg/kg/天（以血液AUC水平计，相当于人体推荐用药量的103倍）时未见生育力损害。妊娠动物胚胎仔发育毒性试验：小鼠和大鼠经口给予贝美前列素（以血液AUC水平计至少分别相当于人体推荐用药量的33和97倍剂量）。可见流产。当给药剂量为人体推荐用药量的41倍（以血液AUC水平计）时，母鼠妊娠期缩短，死胎、晚期吸收发生率增加，分娩前后幼鼠死亡率增加且幼鼠体重减轻。

遗传毒性：贝美前列素Ames试验，小鼠淋巴瘤试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

噻吗洛尔

生殖毒性：动物试验显示大剂量经口给予噻吗洛尔，未见对雄、雌性小鼠生育力的影响。

致癌性：动物试验显示，长期大量经口给予噻吗洛尔，雄性大鼠肾上腺嗜铬细胞癌、雌性小鼠良性及恶性肺部肿瘤、良性子宫息肉及乳腺癌的发生率明显增高。

【药代动力学】

本品

对健康志愿者进行的本品单一成份治疗和本品治疗比较的交叉研究中，对血浆贝美前列素和噻吗洛尔的浓度进行了检测。单一成份的全身吸收很少，且不受同一个配方中合并使用的影响。在两个为期12个月的研究中对全身吸收进行了测定，任何一成份都没有蓄积。

贝美前列素

体外试验中，贝美前列素很好地透过人角膜和巩膜。眼局部使用后，贝美前列素的全身暴露非常低且无蓄积。双眼给予每天1滴0.03%贝美前列素滴眼液，连续2周，血药浓度在给药后10分钟内达到峰值，在给药后1.5个小时内降至检测限（0.025ng/ml）以下。第7天和第14天时的平均Cmax和AUC0-24hr值相似，分别约为0.08ng/ml和0.09ng.hr/ml。这表明药物在眼部给药后的第1周就达到了稳态。

贝美前列素以中等速度分布到体内的各组织中，稳态分布容积为0.67L/kg。人血中，贝美前列素主要分布在血浆中。其血浆蛋白结合率约为88%。

贝美前列素通过眼部给药进入全身循环系统后，主要以原型的形式进行循环。之后通过氧化、N-去乙基化和葡萄糖醛酸化生成不同的代谢物。

贝美前列素主要经肾脏排泄，健康受试者静脉给予贝美前列素，近67%的药物通过尿液排出，25%的药物经粪便排除。静脉给药后测定的消除半衰期约为45分钟；血液总清除率为1.5L/hr/kg。

噻吗洛尔

给白内障术后患者使用0.5%噻吗洛尔滴眼液，房水中噻吗洛尔1小时后达到峰浓度，为898ng/ml。

由于经肝脏广泛代谢，一部分药物被全身吸收。血浆中噻吗洛尔的半衰期约为4到6小时。部分噻吗洛尔通过肝脏代谢，代谢物经肾脏排泄。噻吗洛尔的血浆结合不广泛。

【不良反应】

本品临床研究中报道的不良反应仅限于早期报道的由单个活性物质，即贝美前列素或噻吗洛尔引起的不良反应。在临床研究中没有观察到本品有特殊的不良反应。

临床研究中报道的主要不良反应发生于眼部，为轻到中度，无重度。基于12个月的临床资料，报道最多的不良反应为结膜充血（大多为轻微至轻度，非炎性），发生率为26%，有1.5%的患者因此停止治疗。

不良反应列表

临床试验中发生了以下不良反应（按发生率分组，不良反应按照严重性降序排列）。用下列常用表述列出可能出现的不良反应发生率：

单用贝美前列素滴眼液和噻吗洛尔滴眼液时已经观察到的不良反应也可能在使用本品时出现：

贝美前列素

噻吗洛尔

和其它眼局部使用制剂一样，本品（噻吗洛尔/贝美前列素）会被全身吸收。噻吗洛尔吸收后可能引起类似全身用β-受体阻滞剂出现的不良反应。眼局部给药后引起的全身不良反应发生率低于全身给药。

下列眼用β-受体阻滞剂所见的其他不良反应也有可能在使用本品时出现：

【注意事项】

和其他眼局部使用制剂一样，克法特(贝美素噻吗洛尔滴眼液) 中的活性成份（噻吗洛尔/贝美前列素）有可能被全身吸收。没有观察到单个活性成份全身吸收增加的情况。噻吗洛尔为β-肾上腺素，可能与全身β-受体阻滞剂发生同样类型的心血管、肺部和其他的不良反应。眼局部给药后引起的全身不良反应发生率低于全身给药。

心脏疾患

对患有心血管疾病（如冠心病、变异型心绞痛和心衰）和使用β-受体阻滞剂进行降压治疗的患者应审慎评估，应考虑用其他活性成份进行治疗。有心血管疾病史的患者应观察疾病恶化及不良反应的症状。

由于β-受体阻滞剂对传导时间产生的负效应，对1级心脏传导阻滞病人进行β-受体阻滞剂给药时应谨慎。

血管疾患

有严重外周循环障碍/疾病的患者（如严重的雷诺氏疾病或雷诺氏综合征）治疗时应谨慎。

呼吸疾患

有报道称患哮喘的患者滴用一些眼用β-受体阻滞剂后出现因支气管痉挛引起的包括死亡在内的呼吸反应。

对患有轻/中度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者，通常不应当接受含β-受体阻断剂的药物进行治疗，包括本品在内，只有在潜在利益高于风险的时候才可谨慎使用本品。

低血糖/糖尿病

对自发性低血糖或糖尿病不稳定患者，应用β-肾上腺素阻滞剂应谨慎，因为β-受体阻滞剂可能掩盖急性低血糖的症状和体征。

β受体阻滞剂还可能掩盖甲状腺机能亢进的症状。

角膜疾患

眼用β-受体阻滞剂可能引起眼干。患有角膜疾病的患者治疗时应谨慎。

其他β-受体阻滞剂

全身已使用了其他β-受体阻滞剂治疗的患者，当给予噻吗洛尔治疗时，可能会加强对眼压的作用或已知的全身β-肾上腺素能阻滞剂的作用。应密切关注这些患者的反应。不推荐眼局部使用两种β-肾上腺素能阻滞剂。

过敏反应

应用β-受体阻滞剂时，有遗传性过敏症病史患者或有多种过敏原存在严重过敏反应病史的患者，可能对过敏原的多次激发反应更强，并且可能对曾用于治疗过敏反应的常规剂量刺激无反应。

脉络膜剥离

有报道滤过手术后用房水抑制剂滴眼治疗（如噻吗洛尔、乙酰唑胺）出现脉络膜剥离。

外科手术麻醉

含β-受体阻滞剂的眼用制剂可能阻断例如肾上腺素在内的全身性β-受体激动剂的作用。并且在麻醉时使用可能损害代偿性心动过速，增加低血压风险。如果患者正在使用噻吗洛尔治疗时应告知麻醉师。

肝病

对于有轻度肝脏疾病史的患者，或在基线时顾斌转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和/或胆红素异常的患者，贝美前列素使用超过24个月对肝功能无不良反应。眼部用噻吗洛尔对肝功能也没有已知的不良反应。

眼

由于在应用贝美前列素和本品的治疗中已有发现，因此在治疗开始前，应告知患者可能发生睫毛生长，睫毛颜色加深、眼睑皮肤变黑、以及虹膜色素沉积增加的情况。一些改变是永久性的，并且如果仅对一只眼治疗可能导致两只眼睛外观的差异。在停止本品治疗后，虹膜色素沉积可能是永久性的。色素沉着的变化是由于黑色素细胞中黑色素含量增加导致的，而不是黑色素细胞增加。虹膜色素增加的长期作用尚不明确。使用本品治疗12个月。虹膜色素沉积的发生率为0.2%。单独使用贝美前列素滴眼液12个月，发生率为1.5%，且继续治疗3年发生率也不增加。治疗既不会对虹膜痣也不对虹膜斑点造成影响。

由于在使用本品时与皮肤表面多次接触的部位存在毛发生长的可能性，因此，按照说明书的用法使用本品、避免滴眼液流到面颊或者其他皮肤区域是非常重要的。

患有活动性眼内炎症（如葡萄膜炎）的患者使用本品时应谨慎，因为炎症可能会加重。

已有使用本品出现囊样黄斑水肿的报道。因此对于已知黄斑水肿危险因素的患者（图后囊破裂的人工晶体患者、无晶体患者、眼内手术、视网膜静脉阻塞、眼部炎症性疾病和糖尿病性视网膜病），使用本品需谨慎。

由青光眼或高眼压症患者参加的0.03%贝美前列素滴眼液的临床研究表明，每日超过1次多次眼部给药可能降低降眼压作用。患者在使用贝美前列素滴眼液和其它前列腺素类似物时，应监测眼压的变化情况。

辅料

本品中的保存剂苯扎氯胺，可能引起眼睛刺激感。在滴入本品前需摘除隐形眼镜，至少等待15分钟后再重新戴入。已知苯扎氯胺可被软性隐形眼镜吸收，并使软性隐形眼镜脱色。必须避免本品与软性隐形眼镜接触。

已有报道苯扎氯胺可导致点状角膜上皮病变和/或毒性溃疡性角膜上皮病变。因此对于干眼症患者和角膜损伤患者频繁或长期应用本品需进行监测。

其他情况

本品对驾车和操作机器的能力无影响。如其他眼部治疗一样，如果滴入后发生暂时性的视物模糊，在视力恢复清晰后再驾车或操作机器。

开瓶28天后即弃

应指导患者避免使滴眼液瓶的低头接触到眼睛或者是眼周围组织，以避免伤害眼睛和污染滴眼液（标准医学操作）。

运动员慎用。

【禁忌】

对活性成份或任何赋形剂过敏者。

反应性呼吸道疾病，包括支气管哮喘或有支气管哮喘史、严重的慢性阻塞性肺疾病的患者。

窦性心动过缓、病态窦房结综合征、窦房性传导阻滞、无起搏器控制的2或3级房室传导阻滞、明显心力衰竭、心源性休克的患者。

【孕妇及哺乳期用药】

孕妇：没有孕妇使用贝美前列素/噻吗洛尔复方制剂的足够资料。

贝美前列素

没有暴露于孕妇的足够的临床资料。动物研究提示在高母毒性时会有生殖毒性。

赛马诺尔

流行病学研究没有发现致畸作用，但是口服β-受体阻滞剂可增加子宫内发育迟缓的危险。此外，若持续使用β-受体阻滞剂直到分娩，可观察到婴儿出现β-受体阻滞剂的症状和体征（如慢性心律失常、低血压、呼吸窘迫和低血糖）。如果使用本品直至分娩，则从降生起即应对新生儿进行仔细监测。用噻吗洛尔进行的动物研究提示，在给药剂量显著高于临床应用剂量时，出现生殖毒性。

因此，除非必须，怀孕期间不应使用本品。

哺乳期妇女：

噻吗洛尔

β-受体阻滞剂可经乳汁分泌。然而，滴眼液中噻吗洛尔的治疗剂量分泌到乳汁中不足以让婴儿产生β-肾上腺素能阻断的临床症状。

贝美前列素

贝美前列素是否经人类乳汁分泌尚不明确，但其可由哺乳大鼠的乳汁分泌。因此本品中不应用于哺乳妇女。

【儿童用药】仅有成人使用本品的研究，本品在0至18岁儿童中的安全性和有效性尚未建立。

【老年用药】每日2次使用贝美前列素，老年人（65岁或以上）平均AUC0-24hr值为0.0634ng.hr/ml，显著高于年轻健康成人0.0218ng.hr/ml。然而，由于眼部给药途径的药物在老年人和年轻人的全身暴露量都非常低，因此结果并无临床相关性。贝美前列素在血中不随时间蓄积，且对老年人和年轻人的安全性相似。

【药物相互作用】

没有进行贝美前列素/噻吗洛尔复方制剂相互作用的研究。

同时使用眼用β-受体阻滞剂溶液和口服钙通道阻滞剂、胍乙啶、或β-受体阻滞剂、拟副交感神经药、抗心律失常药（包括胺碘酮）和洋地黄苷有引发低血压和/或明显心动过缓的潜在影响。 已有报道CYP2D6抑制剂（如奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀）和噻吗洛尔联合治疗时增强了全身性β-受体阻滞剂作用（如心率下降、抑郁）。

偶有报道合并使用眼用β-受体阻断剂和肾上腺素导致瞳孔放大现象。

β-受体阻滞剂可能增加抗糖尿病药物的降血糖作用。β-受体阻滞剂可能掩盖急性低血糖的症状和体征。

使用β-受体阻滞剂可能加强突然停止使用可乐定所导致的高血压反应。

【药物过量】没有关于药物过量的报道，且眼部用药不易发生过量。

贝美前列素

若意外食如本品，下述信息可能有用：在为期2周的大鼠和小鼠口服给药研究中，贝美前列素的给药剂量达到100mg/kg/天时，没有发生任何毒性反应。此剂量如用mg/㎡表示，则至少相当于一个体重10kg的儿童，意外吞服一整瓶本品的70倍。

噻吗洛尔

全身性噻吗洛尔过量的症状：心搏徐缓、低血压、支气管痉挛、头痛、头晕、气短、以及心脏停博。对患者的研究显示噻吗洛尔不易透析。如果法还是能药物过量应进行对症和支持治疗。

【包装规格】1瓶/盒

【贮藏】密闭，在25℃以下保存

【有效期】24个月

【生产厂家】Allergan Pharmaceuticals Ireland