【商品名称】爱瑞卓

【通用名称】罗沙司他胶囊

【英文名称】Roxadustat Capsules

【汉语拼音】Luo Sha Si Ta Jiao Nang

【成份】

活性成份为：罗沙司他

化学名：([(4-羟基-1-甲 基-7-苯氧基-异喹啉-3-)羰基]-氨基]-乙酸

结构式：

化学式：C₁₉H₁₆N₂O₅；

分子量：352.34；

【适应症】本品适用于正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血。

【用法用量】

本品的起始治疗需在专业医疗人员监督下进行。

推荐剂量

根据体重选择起始剂量:透析患者为每次100mg(45-60kg)或120mg(≥60kg)，口服给药,每周三次(TIW)。研究显示进食不会显著影响罗沙司他的暴露量，因此可空腹服用或与食物同服。对于正在接受血液透析或腹膜透析的患者，可在透析治疗前后的任何时间服用罗沙司他。

如漏服药物，勿需补服，继续按原计划服用下次药物。

剂量调整

贫血的症状和结局会因年龄、性别和疾病的总体负担不同而表现不同，医生应结合患者的具体临床情况进行评估。在起始治疗阶段，建议每2周监测1次血红蛋白(Hb)水平，直至其达到稳定，随后每4周监测1次Hb。应根据Hb水平对罗沙司他的剂量进行调整，以使Hb水平达到并维持在100-120g/L之间，并最大限度地降低对输血的需求。建议根据患者当前的Hb水平及过去4周内Hb的变化，每4周进行一次剂量调整。推荐的罗沙司他剂量调整方法见表1。

表1.罗沙司他剂量调整方法

缩略词:↑=剂量增加:↓=剂量减少话:

剂量增加和减少:

按预设的剂量阶梯增加(1)和减少(↓)剂量，

剂量阶梯如下:20、40、50、70、100、120、150和200mg.

例如，在70mg的基础上增加剂量，则新剂量为100mg;在150mg的基础上减少剂量，则新剂量为120mg.建议最大剂量为25mg/kg.Hb开高过快时的剂量调整:

·如果患者的Hb在2周内增加>20g/L且Hb值>90g/L,则剂量应降低-一个阶梯。

Hb升高过快时，建议在4周内仅降低一次剂量。

特殊人群

老年患者：65岁以上患者无需调整起始剂量。

儿童患者:18岁以下患者中使用罗沙司他的安全性和有效性尚未确立。

肝功能损害患者:轻度或中度肝功能损害患者无需调整起始剂量。目前尚未在严重肝功能损害的患者中研究罗沙司他的安全性与有效性。

【不良反应】

临床试验中的不良反应

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由罗沙司他引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性数据概述

截至2018年7月，罗沙司他在全球(包括中国)已完成41项临床试验(包括I期、II期和II期)，研究中共2333名受试者接受了罗沙司他治疗，其中803名为健康受试者，518名为非透析CKD受试者，1012名为透析CKD受试者。共893名受试者用药>6个月，213名受试者用药≥1年。

在中国，安全性数据来自2项I1期临床试验和2项III期临床试验，包括一项在CKD非透析受试者中进行的II期研究FGCL.4592-047(N=91)、一项在CKD透析受试者中进行的II期研究FGCL-4592-048(N=96)、一项在CKD非透析受试者中进行的II期研究FGCL-4592-808(N=154)和“项在CKD透析受试者中进行的II期研究FGCL-4592-806(N=305)。在这些临床试验中，共554名受试者接受了罗沙司他治疗，其中229名受试者用药>6个月，102名受试者用药≥1年。II期研究中,受试者接受的剂量范围为1.2-2.5mg/kg(50-180mg)TIW;II期研究中，受试者接受的剂量范围为1.2-2.5mg/kg(20-200mg)TIW。

中国已完成的临床试验中的不良反应

FGCL-4592-806是一项关于罗沙司他治疗接受透析的CKD受试者贫血的有效性和安全性的随机、开放、阳性对照(阿法依泊汀)的III期研究。受试者以2:1的比例随机接受口服罗沙司他或阿法依泊汀治疗。包括26周的初始治疗期和26周治疗扩展期(仅纳入随机分配接受罗沙司他的受试者)。表2列出了FGCL-452-806究中26周初始治疗期内报告的发生率≥1％及严重程度≥3级的的不良反应(使用19.1版MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出)。报告与罗沙司他治疗相关的不良事件的发生率较低（<5％），且多数为1-2级。这些不良事件与CKD患者已知的并发症一致。

a:不良反应的定义是研究者判定为与研究药物相关或可能相关的不良事件。

b:2例胸部不适均为非心源性。

C:发生率<1%且严重程度23级的不良反应(根据CTCAE分级标准)。

d:ALT升高和AST升高均为暂时性的，除1例严重程度为3级外，其余均为1-2级。其中4例ALT最大值>3ULN,4例ALT最大值<3ULN,AST升高程度均<3ULN。平均在1周后出现改善，在没有其他治疗的情况下4周后恢复，此处所有7例AST升高的受试者均同时已被计人8例ALT升高不良反应中。对基线至研究结束的平均转氨酶值进行分析未发现罗沙司他组转氨酶有升高趋势。

e:研究中不同中心对高钾血症AE报告标准不一，对基线至研究结束的血钾值进行分析未发现血钾水平有升高趋势，考虑高钾血症为CKD常见并发症，尚不能确定高钾血症与罗沙司他的相关性。

f:研究中不同中心对高血压AE报告标准不一，对受试者基线后的血压变化进行分析显示，罗沙司他组平均血压(平均动脉压)没有升高。也没有增加降压药物使用。尚不能确定高血压与罗沙司他的相关性。

g:阿法依泊汀组不良反应的严重程度为3级。

在参加FGCL-4592-806研究扩展治疗期(1周-52周)的111名受试者中，报告发生率21％的不良反应包括5(4.5％)例高血压、4(3.6％)例高钾血症、3（2.7％）ALT升高、2(1.8％)例腹部不适、2(1.8％)例乏力、2例(1.8％)AST次升高和2(1.8％)例血糖升高，与26周初始治疗期相似。

FGCL-4592-808是在未接受透析的CKD受试者中进行的一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究。受试者以2:1的比例随机接受罗沙司他或安慰剂治疗。同样包括26周初始治疗期和26周的治疗扩展期。初始治疗期分为8周的双盲治疗期和18周的开”放治疗期。表3列出了FGCL-4592-808研究中8周双盲安慰剂对照治疗期内报告的发生率≥1％的不良反应（使用19.1版MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出）。

a:不良反应的定义是研究者判定为与研究药物相关或可能相关的不良事件。

b:1例胸部不适为非心源性

C:罗沙司他组的ALT升高和AST升高均为暂时性的，平均持续时间为4周，严重程度为1-2级。罗沙司他组有1例ALT升高程度>3ULN,但<4ULN,在无其他治疗的情况下恢复。对基线至研究结束的平均转氨酶值进行分析未发现罗沙司他组转氨酶有升高趋势。报告AST升高的受试者与报告ALT升高的受试者有重叠。

d:研究中不同中心对高钾血症AE报告标准不一，对基线至研究结束的血钾值进行分析未发现血钾水平有升高趋势，考虑高钾血症为CKD常见并发症，尚不能确定高钾血症与罗沙司他的相关性。

e:研究中个别受试者出现暂时性的铁蛋白和转铁蛋白饱和度降低，考虑是药物刺激造血使铁利用增加所致。f:终末期肾脏病:1例CKD5受试者在筛选时:eGFR为10mL/min/1.73m2,符合终末期肾病的诊断标准。2周后随机时,eGFR降至9mL/min/1.73m2,第5周随访时eGFR降至6mLmin/1.73m2,研究者报告为终末期肾病AE.研究用药并未因AE中断。考虑为CKD疾病的进展

131例受试者(罗沙司他组87例，安慰剂组44例)进入开放初始治疗期接受易沙司他治疗。在FGCL-4592-808研究的26周初始治疗期内，报告发生率≥1％的不良反应包括4(3.1％)例高血压、2(1.6％)例失眠、5例(3.9％)高钾血症、4例ALT升高、2例AST升高。在研究的S2周扩展治疗期内报告的不良反应与初始治疗期相似。

国外已完成的临床试验中的安全性数据。

国外在透析患者中已完成4项I1期临床试验，如表4所示。

1517-CL-0307是一项在日本接受过ESAs治疗的血透CKD患者中进行的多中心、随机对照临床试验，研究中对照组为达依泊汀。表5列出了1517-CL-0307研究中报告的发生率≥1％及严重程度≥3级的不良反应(使用19.1版MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出)

a:不良反应的定义是研究者判定为与研究药物相关或可能相关的不良事件。

b:发生率<1%且严重程度23级的不良反应(根据CTCAE分级标准)。

在1517-CL-0302、1517-CL-0308和1517-CL-0312三项单臂试验中共纳入294名受试者。研究者判定为与研究药物相关或可能相关且报告发生率≥1％的不良事件有呕吐(6例，2.04％)、腹泻(6例，2.04％)、便秘(6例，2.04％)、血管通路部位闭塞(6例，2.04％)、腹部不适(5例，1.70％)、脂肪酶升高(5例，1.70％)、恶心(4例，1.36％)、瘙痒(4例，1.36％)和高血压(3例，1.02％)。

特别关注的不良事件：心血管事件

已经有报道红细胞生成刺激剂(ESAs)可能增加CKD患者心血管事件的风险。本节对罗沙司他临床试验中的心血管不良事件进行了描述。心血管事件包括了研究中报告术语为心肌梗死、心力衰竭、脑血管意外、血栓形成和严重高血压的不良事件。

中国已完成的临床试验中的心血管不良事件

在透析受试者中共进行了2项随机临床试验。在II期试验FGCL-4592-048中，74名受试者接受了罗沙司他治疗;在II期试验FGCL-4592806的为期6个月的初始治疗期中，有204名受试者接受了罗沙司他治疗，其中的111名受试者又继续接受罗沙司他治疗至一年。在非透析受试者中共进行了2项随机临床试验。在II期试验FGCL-4592-047中，61名受试者接受了罗沙司他治疗;在II期试验FGCL-4592-808中，128名受试者接受了罗沙司他治疗6个月。与文献报道发生率比较，罗沙司他临床试验中报告的心血管事件发生率并未高于ESAs类药物。这些临床试验中的心血管事件发生率列于表6。

已发表的ESAs在CKD贫血患者中进行的临床试验中报告的心血管事件发生率列于表7。

其它他汀类药物（或OATP1B1转运底物，如格列苯脲）合用，预期也会有相互作用。

为了避免他汀类药物过量和他汀类药物对骨骼肌的可能影响（如肌痛、肌病以及罕见的横纹肌溶解症），建议与罗沙司他合并用药时应考虑减少他汀类药物剂量并监测他汀类药物的不良反应。

吉非罗齐（CYP2C8和OATP1B1 抑制剂）

罗沙司他（100mg）与吉非罗齐（600mg，一天2次）合并用药可导致罗沙司他AUC和Cmax分别增加2.3倍和1.4倍。应谨慎开始或结束罗沙司他与吉非罗齐、其他OATP1B1抑制剂（如环孢素）、CYP2C8抑制剂（如氯吡格雷）以及CYP2C8诱导剂（如利福平）的合并用药，必要时可考虑调整罗沙司他用药剂量。

罗沙司他与吉非罗齐或丙磺舒合并用药时会增加罗沙司他血浆暴露量，有导致Hb水平上升过快的潜在风险。通过定期监测Hb水平及相应调整剂量可减少该风险。关于丙磺舒和吉非罗齐在CKD患者人群中的使用，请参阅其说明书。

奥美拉唑（胃酸抑制剂）

罗沙司他与奥美拉唑合并用药对罗沙司他的AUC和Cmax未显示有临床意义的影响，预期罗沙司他与其他质子泵抑制剂无相互作用。

CYP450的抑制/诱导作用

与罗沙司他合并用药对经CYP2B6（安非他酮）、CYP2C8（罗格列酮）或CYP2C9（S-华法林）酶代谢的药物的AUC或Cmax未显示有临床意义的影响。当罗沙司他和通过CYP酶代谢的药物合并使用时预期无明显临床相互作用（CYP代谢抑制）。

体外实验显示临床相关浓度下，罗沙司他无CYP酶诱导作用。

在CYP450酶体外抑制实验中，评估了罗沙司他对多种CYP酶（CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4/3A5）的作用。结果显示罗沙司他是CYP2B6、2C8和2C9的混合抑制剂，Ki值分别为110、16和140μmol/L。罗沙司他能非竞争性抑制CYP2A6和3A4/3A5，Ki值分别为340和460μmol/L。罗沙司他对CYP1A2、2D6和2E1几乎无直接抑制作用（IC50 > 500 μmol/L）。虽然未在人体中评估罗沙司他对CYP1A2、2A6、2C19、2D6、2E1和3A4/3A5底物的药物代谢动力学的影响，但因未观察到罗沙司他与CYP2C8、2C9和2B6的探针底物发生有临床意义的药物相互作用，因而罗沙司他更不太可能抑制其他CYP酶的底物。

【药物过量】

尚未确立罗沙司他的人体最大耐受剂量。研究中健康受试者最高剂量为单剂5mg/kg (最高510mg)，CKD贫血患者最高为每次400mg，每周三次。

用药过量可导致药物作用增强，如Hb水平上升过快或心率加快，包括心动过速o用药过量时应采取对症治疗和支持治疗。如Hb水平过高，应暂停罗沙司他治疗。血液透析对罗沙司他无明显消除作用。

【临床试验】详见说明书。

【贮藏】遮光，30℃以下密闭保存。

【有效期】36个月

【生产企业】珐博进（中国）医药技术开发有限公司