【商品名】佳维乐 Galvus

【通用名】维格列汀片

【英文名称】 Vildagliptin Tablets

【汉语拼音】WeiGeLieTingPian

【成份】活性成份：维格列汀，化学名称：(S)-1-[2-(3-羟基金刚烷-1-氨基)乙酰基]吡咯烷-2-腈 。

【性状】本品为白色至微黄色片。

【适应症】

本品适用于治疗2型糖尿病。

当饮食和运动不能控制血糖时，本品可作为单药治疗，或者当二甲双胍作为单药治疗用至最大耐受剂量仍不能有效控制血糖时，本品可与二甲双胍联合使用。 

【用法用量】

1、成人：

当维格列汀单药治疗或与二甲双胍合用时，维格列汀的每日推荐给药剂量为100mg，早晚各给药一次，每次50mg。 

不推荐使用100 mg以上的剂量。

本品可以餐时服用，也可以非餐时服用（请参见【药代动力学】）。

2、特殊人群：

肾功能不全的患者： 轻度肾功能不全患者（（肌酐清除率≥50 mL/min）在使用本品时无需调整给药剂量。中度或重度肾损伤患者或进行血液透析的终末期肾病（ESRD）患者中的推荐使用剂量为50mg，每日一次（请参见【药代动力学】）。

肝功能不全的患者：肝功能不全患者，包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用本品（请参见【注意事项】和【药代动力学】）。

【不良反应】

1、据国外文献报导

通过36项II期和III期研究（包括3项开放性研究，研究的时间为12周到104周以上）中11,OOO例以上患者的汇总数据，评价维格列汀的安全性和耐受性(50mg qd、50mg bid和100mg qd)。本汇总分析中研究评价了维格列汀作为单药治疗、其它口服抗糖尿病制剂的添加疗法（二甲双胍、TZD. SU和胰岛素）和与二甲双胍或吡格列酮起始联合治疗的情况。不接受维格列汀治疗的患者（所有对照组）仅服用安慰剂或二甲双胍、TZD.SU、阿卡波糖、或胰岛素。为计算各适应症治疗时药物不良反应的发生频率，考查在至少12周关键对照试验亚组中的安全性数据。从每日50mg（每日一次）或100mg(50mg，每日两次，或100mg每日一次)维格列汀暴露患者（接受维格列汀单药治疗或与另一种药物合用治疗）中获得安全性数据。 

在这些临床试验中报告的主要不良反应均较轻微且为暂时性反应，无需停药。未发现药物不良反应与患者的年龄、种族、药物暴露时间或每日给药剂量相关。 

罕见有肝功能障碍（包括肝炎）报告。在报告病例中，患者一般未出现临床症状且无后遗症，停药后肝功能检测结果恢复正常。从设有对照组的单药治疗临床研究和为期24周的合并用药临床研究数据可以看出，50mg维格列汀（每日给药1次）给药组、50mg维格列汀（每日给药2次）给药组和所有的对照组，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高≥正常值（ULN）上限3倍的发生率（即连续2次检测结果或末次治疗期访视的检测结果出现上述异常）分别为0.2%、0.3%和0.2%。转氨酶水平的升高，一般无症状、非进展性、同时亦不出现胆汁淤积或黄疸。 

罕见有血管性水肿报告，该事件的发生概率与对照组类似。当维格列汀与血管紧张素转化酶抑制剂（ACE抑制剂）同时使用时，该事件的报告频率增加。大部分患者出现血管性水肿均为轻度，继续使用维格列汀可自行缓解。 

2、临床试验中药物不良反应的总结表 

在双盲研究中，患者接受维格列汀（单药治疗或与其他药物合用）治疗后出现的不良反应按照MedDRA器官系统分类和绝对发生频率列于下表。在各系统器官分类中，按照发生频率排列不良反应，首先为发生最多的不良反应。在各发生频率分类组中，不良反应按照严重程度由大到小排列。另外，根据下列规定（CIOMS III）确定各不良反应的发生频率分类：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100，＜1/10），不常见（≥1/1000，＜1/100），罕见（≥1/10000，＜1/1000），非常罕见（≤1/10000），未知（通过目前已有的数据不能评估）。 

（1）单药治疗 

在单药治疗的临床对照研究中，与安慰剂组（0.6%）或活性药物对照组（0.5%）相比，接受维格列汀100mg/日治疗的患者由于不良反应退出研究的总发生率（0.3%）未见升高。 

在单药治疗的临床研究中，接受维格列汀100mg/日治疗的患者低血糖事件的发生率为“不常见”，发生率为0.4%（1855例患者中有7例），相比之下，活性对照药或安慰剂组患者此项不良反应的发生率为0.2%（1082例患者中有2例），无严重不良反应报告。 

在临床试验中，每日给予患者100mg维格列汀（单药治疗）后，与基线期相比，患者的体重未发生变化（维格列汀组和安慰剂组体重变化量分别为-0.3kg和-1.3kg）。

表1：在双盲临床试验中，接受维格列汀单药治疗（100mg/日）的患者报告的不良反应（N=1,855）

维格列汀单药治疗长期临床研究结果显示，在为期二年的研究期间，尚未发现任何新增的药物安全性隐患或意料之外的风险。

（2）与二甲双胍合用 

在维格列汀100 mg/日+二甲双胍合用的临床对照研究中，维格列汀100mg/日+二甲双胍治疗组和安慰剂+二甲双胍治疗组均无患者因不良反应而退出研究。

在临床研究中，接受维格列汀+二甲双胍治疗的患者出现低血糖的发生率为“常见”（1%），而接受安慰剂 + 二甲双胍治疗的受试者出现低血糖的频率为“不常见”（0.4%）。在维格列汀治疗组中，无严重低血糖事件报告。

在临床研究中，给予患者维格列汀100 mg/日+二甲双胍后，与基线期相比，患者的体重未发生变化（维格列汀组和安慰剂组体重变化量分别为+0.2 kg和-1.0kg）。

表2：在双盲临床研究中，接受维格列汀（100mg/日）和二甲双胍合用治疗的患者报告的不良反应（N=208）

（3）与磺酰脲类药物合用

在维格列汀50mg+磺酰脲类药物合用的临床对照研究中，维格列汀50mg+磺酰脲类药物组和安慰剂+磺酰脲类药物组由于不良反应而退出研究的发生率分别为0.6%和0%。

在临床研究中，维格列汀50mg+磺酰脲类药物组和安慰剂+磺酰脲类药物组患者低血糖的发生率分别为1.2%和0.6%。在维格列汀的治疗组中，无严重低血糖事件报告。

在临床研究中，给予患者维格列汀50mg/日+磺酰脲类药物后，与基线期相比，患者的体重未发生变化（维格列汀组和安慰剂组体重变化量分别为-0.1kg和-0.4kg）。

表3：在双盲临床研究中，接受维格列汀（50mg/日）和磺酰脲类药物合用治疗的患者报告的不良反应（N=170）

（4）与噻唑烷二酮类药物合用

在维格列汀100mg/日+噻唑烷二酮类药物合用的临床对照研究中，维格列汀100mg/日+噻唑烷二酮类药物组和安慰剂+噻唑烷二酮类药物组均无患者因不良反应退出临床研究。

在临床研究中，接受维格列汀+吡格列酮治疗的患者出现低血糖的频率为“不常见”（0.6%），而接受安慰剂+吡格列酮治疗的患者出现低血糖的频率为“常见”（1.9%）。在维格列汀治疗组中，无严重低血糖事件报告。

在合用吡格列酮的添加治疗研究中，安慰剂组和维格列汀（100 mg/日）组患者体重的绝对值均出现增加，其增加量分别为1.4 kg和2.7 kg。

在最高剂量（45 mg每日1次）的吡格列酮基础上加入维格列汀（100 mg/日）。患者外周水肿的发生率为7.0%，而相比之下，仅使用吡格列酮的患者该事件的发生率为2.5%。

（5）与胰岛素合用

在维格列汀（50mg，每日两次）与胰岛素合用（与或不与二甲双胍）的对照临床试验中，维格列汀治疗组由于不良反应而退出研究的总体发生率为0.3%，同时安慰剂组未出现受试者退出。

低血糖的发生率在两个给药组之间类似（维格列汀治疗组14.0%，安慰剂组16.4%），维格列汀治疗组有两名受试者出现严重的低血糖。

研究结束时，药物对平均体重的影响不大（与基线相比，维格列汀治疗组+0.6kg，安慰剂组没有变化）。

表5 接受本品（50mg，每日两次）和胰岛素合用（与或不与二甲双胍）治疗的患者报告的不良反应（N=371）

（6）与二甲双胍和磺酰脲类药物三药联合

维格列汀+二甲双胍+格列美脲治疗组没有报告因不良反应退出研究的病例，而安慰剂+二甲双胍+格列美脲治疗组则为0.6%。

两个治疗组的低血糖的发生均较常见（维格列汀+二甲双胍+格列美脲治疗组为5.1%，安慰剂+二甲双胍+格列美脲治疗组则为1.9%），其中维格列汀组报告了一例严重低血糖事件。

研究结束时，药物对平均体重的影响不大（维格列汀治疗组+0.6kg，安慰剂组-0.1kg）。

表6 接受本品（50mg，每日两次）与二甲双胍和磺酰脲类药物治疗的患者报告的不良反应（n=157）

肿瘤发生率。在小鼠中还进行了另外一项为期2年的维格列汀致癌性研究，药物的口服剂量高达1000mg/kg（约相当于在最高推荐给药剂量下，药物在人体暴露水平的240倍）。在无效应剂量水平为500mg/kg（人体暴露水平的59倍）和100mg/kg(人体暴露水平的16倍)，分别观察到乳腺癌和血管肉瘤的发生率增加。由于维格列汀和其主要代谢物没有显示遗传毒性，而且观察到的肿瘤仅发生在一种种属且药物高浓度暴露下，因此以上肿瘤在小鼠中发生率增加，并不代表在人体中的风险增大。

在食蟹猴中进行的一项为期13周的毒性研究中，当维格列汀的给药剂量≥5mg/kg/日时，观察到试验动物出现了皮肤损伤。这些损伤一般出现于四肢（手、足、耳部和尾部）。在5mg/kg/日剂量（暴露量约相当于在人体内给药剂量为100mg时的药物暴露量）组的试验动物中仅观察到了水疱。持续给予试验动物维格列汀的情况下，上述症状仍然可逆，且未出现组织病理学检查结果异常。当给药剂量≥20mg/kg/日（暴露量相当于在人体内给药剂量为100mg时的药物暴露量的3倍）时，试验动物出现皮肤剥落，皮肤脱屑，结痂和胃部溃疡以及与之对应的组织病理学改变。当给药剂量≥80mg/kg/日，试验动物的尾部出现坏死。在为期4周的恢复期内，160mg/kg日给药组试验动物的皮肤损伤未能得到恢复。

【药代动力学】 

1、吸收  

空腹口服给药后，维格列汀能够迅速吸收，其血浆药物峰浓度出现在给药后1.7小时。食物能够略微延迟达到峰时间至2.5小时，但是并不改变药物的总暴露水平（AUC）。进食后血浆药物达峰浓度Cmax降低19%，这种变化没有临床意义，因此维格列汀进食或不进食均可给药。该药物的绝对生物利用度为85%。 

2、分布  

维格列汀与血浆蛋白的结合率较低（9.3%），该药物可均匀地分布在血浆和红细胞中。静脉给药后，维格列汀的平均稳态分布容积（Vss）为71升，提示该药物能够分布到体循环外。

3、代谢  

代谢为维格列汀在人体内的主要消除途径，约占给药剂量的69%。维格列汀的主要代谢产物（LAY151）没有药理活性，其为氰基基团水解产物，约占给药剂量的57%，次要代谢产物为氨基水解产物（约占给药剂量的4%）。人肾微粒体酶体外研究表明肾可能是维格列汀水解的主要器官之一，得到主要无活性的代谢产物LAY 151。采用DPP-4缺失大鼠进行的体内试验的结果显示，维格列汀的水解在一定程度上与DPP-4有关。维格列汀不经过CYP450代谢。因此，维格列汀的代谢清除不受合用药物中CYP450抑制剂和/或诱导剂的影响。体外研究的结果显示，维格列汀对CYP450酶系没有抑制或诱导作用。因此，维格列汀不会影响通过CYP 1A2、CYP 2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5进行代谢清除的合用药物。 

4、消除  

[14C]维格列汀口服给药后，约有85%的药物通过尿液排泄，有15%的药物能够从粪便中回收。口服给药后，约有23%的维格列汀原形药物从肾脏中排泄。静脉注射给予健康受试者维格列汀后，药物的总血浆和肾脏清除率分别为41L/h和13L/h。静脉注射给药后，维格列汀的平均消除半衰期约为2小时，口服给药后，维格列汀的消除半衰期约为3小时。 

5、线性  

在治疗剂量范围内，维格列汀的血浆药物峰浓度和血浆药物浓度对时间曲线下面积（AUC）大致随给药剂量的增加成比例增加。 

6、特殊人群 

（1）性别  

在较宽的年龄范围和体重指数（BMI）内的男性和女性健康受试者中，为观察到维格列汀的药代动力学参数出现与性别相关的临床差异。维格列汀对DPP-4的抑制作用不受性别的影响。 

（2）年龄  

与青年健康受试者（18-40岁）相比，维格列汀（1000mg/日）在健康老年受试者（≥70岁）中的总暴露水平增加32%，血浆药物达峰浓度增加18%。研究认为，这些改变不具有临床意义，维格列汀对DPP-4的抑制作用不受年龄的影响。

（3）肥胖

BMI对维格列汀的药代动力学参数没有影响。维格列汀对DPP-4的抑制作用不受BMI的影响。 

（4）肝功能不全的患者  

在轻度，中度和重度肝功能不全患者[根据Child-Pugh评分分级，得分在6分（轻度）至12分（重度）之间]中，和健康受试者对比，考察了肝功能不全对维格列汀药代动力学参数的影响。维格列汀单次给药后，药物的暴露水平在轻度和中度肝功能不全的患者中降低（分别降低20%和8%）。但药物的暴露水平在重度肝功能不全的患者中升高了22%。维格列汀暴露水平改变量的最高值（升高或降低）约为30%，研究认为该结果不具有临床意义。维格列汀暴露水平的变化情况与患者肝功能不全的严重程度之间没有相关性。  

肝功能不全的患者，包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用本品。 

（5）肾功能不全的患者  

与正常健康受试者相比，维格列汀在轻度、中度和重度肾功能不全患者中的ACU均值分别增加1.4、1.7和2倍，代谢产物LAY151的ACU增加1.6、3.2和7.3倍，BQS867的ACU均值增加1.4、2.7和7.3倍，终末期肾病患者（ESRD)的有限数据说明，其维格列汀暴露量与重度肾功能不全患者相似。ESRD患者中LAY151浓度约比重度肾功能不全患者高2-3倍，肾功能不全患者用药剂量详见【用法用量】

血液透析可去除维格列汀至有限水平（给药后4小时经3-4小时血液透析为3%）。

（6）老年患者

与青年健康受试者（18-40岁）相比，本品（100mg/天）在健康老年受试者（≥70岁）中的总暴露水平增加32%，血浆药物达峰浓度增加18%。研究认为，这些改变不具有临床意义，本品对DPP-4的抑制作用不受年龄的影响。

（7）儿童患者

目前尚未得到本品在儿童中的药代动力学数据。

（8）种族  

根据有限的数据，种族因素对维格列汀的药代动力学性质没有明显影响。

【贮藏】密封，常温（10-30℃）贮存。 

【包装】  双铝包装。14片/盒

【有效期】24个月

【生产厂家】Novartis Pharma Stein AG

【公司名称】Novartis Europharm Ltd

【公司名称】北京诺华制药有限公司