【商品名称】豪森昕福

【通用名称】甲磺酸氟马替尼片

【英文名称】Flumatinib Mesylate Tablets

【汉语拼音】Jia Huang Suan Fu Ma TiNi Pian

【成份】

本品主要成份为甲磺酸氟马替尼。

化学名称：N-[6-甲基-5-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺甲磺酸盐

化学结构式：

分子式：C₂₉H₂₉F₃N₈O·CH₄O₃S

分子量：658.69

【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至淡黄色。

【适应症】

本品用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期成人患者。

【用法用量】

本品应当在对慢性髓性白血病（CML）患者有治疗经验的医师指导下使用。

本品为口服给药，推荐剂量为600mg，每天1次（qd），直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

应空腹给药（服药前2小时和服药后1小时期间不要饮食），建议每天大致同一时间服用药物，吞咽完整药片，并用一整杯水送服，不要咀嚼或压碎。

只要患者受益，本品治疗应持续进行。

发生不良反应时的剂量调整

骨髓抑制：

在本品使用过程中，可以通过中断给药、降低剂量或终止治疗等方式处理骨髓抑制，必要时给予输注血小板和红细胞。发生中性粒细胞减少或血小板减少时的剂量调整见表1。

表1血液学毒性导致的停药和/或药物减量

非血液学不良反应：

如果在本品用药过程中发生了3级及以上或部分特定的2级不良反应，应暂停治疗，直至不良反应恢复正常后可继续原剂量或降低剂量治疗。具体见表2。

表2非血液学毒性导致的停药和/或药物减量

【药理毒理】

药理作用

甲磺酸氟马替尼在分子水平对Bcr-Abl酪氨酸激酶磷酸化抑制作用的IC50为11nM；对P210Bcr-Abl表达阳性的白血病细胞（K562、KU812）增殖的抑制作用IC50为6-8nM，对P210Bcr-Abl表达阴性的肿瘤细胞（人早幼粒白血病细胞HL-60、人组织细胞淋巴瘤细胞U-937）、表达生长因子受体（PDGFR）的人非小细胞肺癌A549细胞、人结肠癌Ls174t细胞、人表皮样癌A431细胞均未见明显抑制作用。

体外药效试验结果显示，甲磺酸氟马替尼代谢产物N-去甲基代谢物（M1）对Bcr-Abl抑制作用的IC50为16.6nM，对K562细胞增殖抑制作用IC50为3nM(甲磺酸氟马替尼为1nM)；甲磺酸氟马替尼酰胺键水解羧酸代谢物（M3）未见明显酪氨酸激酶抑制活性。

毒理研究

遗传毒性

甲磺酸氟马替尼Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，经口给予甲磺酸氟马替尼20、60、120mg/kg。

结果显示，60mg/kg及以上剂量组试验动物吸收胎、有吸收胎窝数和着床后总丢失增加，雌雄鼠生育力的NOAEL为120mg/kg(按体表面积计算，约为人推荐口服起始剂量的1.9倍)，对早期胚胎发育的NOAEL为20mg/kg(按体表面积计算，约为人推荐口服起始剂量的0.32倍)。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予甲磺酸氟马替尼60、200、600mg/kg。

200mg/kg剂量组胎仔可见露脑、腹裂和卷尾，颞骨骨化不全，单侧肾脏缺失，肾盂扩张。

600mg/kg剂量组可见母体死亡，着床后丢失数、总吸收胎数、早期吸收胎数和晚期吸收胎数均升高，胎仔存活数降低；胎仔可见外观畸形（露脑、伸舌）和骨骼畸形（顶骨缺失、囟门扩大、间顶骨异形、下枕骨异形、颞骨异形、蝶骨异形、胸骨柄与胸骨节融合、肋/软肋融合、棒状肋、软肋增生/增厚、软肋与胸骨交汇处异常、肩胛骨异形、肩胛骨单侧异形、颈椎椎弓分离），胎仔胸椎、骶椎、尾椎、肋骨、胸骨节、近端指骨、远端指骨和远端趾骨的骨化点数显著降低。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验NOAEL为60mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐口服起始剂量的0.97倍）。

致癌性

甲磺酸氟马替尼尚未进行致癌性试验。

【药代动力学】

吸收

单次给予甲磺酸氟马替尼片400mg或600mg剂量后，氟马替尼在慢性粒细胞白血病慢性期患者体内吸收迅速，Tmax中位值均为2.00h，Cmax分别为36.674±12.9515ng/mL和63.583±51.6045ng/mL，AUC0-t分别为549.7808±189.8746h*ng/mL和771.1241±548.1418h*ng/mL；N-去甲基代谢物M1的Tmax中位值约为1.00~1.98h，Cmax分别为17.830±15.7468ng/mL和20.917±18.2528ng/mL，AUC0-t分别为125.7117±50.2923h*ng/mL和156.6350±93.9940h*ng/mL；水解代谢产物M3的Tmax中位值均为2.00h，Cmax分别为7.369±1.8057ng/mL和8.824±3.5395ng/mL，AUC0-t分别为73.0872±27.2883h*ng/mL和81.3913±39.6832h*ng/mL。

多次给药后体内有一定的蓄积，多次口服甲磺酸氟马替尼片400mg或600mg剂量达稳态后，血浆中氟马替尼、N-去甲基代谢物M1和水解代谢产物M3的Css,max和AUCss随剂量的增加而增加。

在进食高脂肪餐后，口服甲磺酸氟马替尼片400mg，食物对氟马替尼和代谢物氟马替尼-M1的药动学行为有影响，高脂饮食会增加氟马替尼和代谢物氟马替尼-M1的峰浓度和系统暴露量，氟马替尼AUC0-∞约为空腹给药的167%，Cmax约为空腹给药的282%；代谢物氟马替尼-M1的AUC0-∞约为空腹给药的164%，Cmax约为空腹给药的189%；食物对代谢物氟马替尼-M3的药动学行为有影响，高脂饮食会减少氟马替尼-M3的峰浓度和系统暴露量，餐后

AUC0-∞约为空腹给药的97%，Cmax约为空腹给药的63%。

分布

体外试验显示氟马替尼体外与人的血浆蛋白结合率平均为89.4%，口服给药后在体内分布也较广，分布容积大。

代谢

氟马替尼在血浆中主要以原形药物形式存在，此外存在的主要代谢物形式为N-去甲基化代谢物M1和酰胺键水解代谢物M3，代谢物M1的稳态血浆暴露量约为原形药物的20%，代谢物M3的稳态血浆暴露量约为原形药物的10%。氧化、水解后乙酰化和氧化、以及葡萄糖醛酸结合物等其它代谢物浓度均低于原形药物的10%。

单次给予甲磺酸氟马替尼片400mg和600mg剂量后，氟马替尼在慢性粒细胞白血病慢性期患者体内平均血浆消除半衰期（t1/2）为16.01~17.21h；N-去甲基代谢物M1的平均血浆消除半衰期（t1/2）为18.92~19.21h；水解代谢产物M3的平均血浆消除半衰期（t1/2）为7.63~8.66h。

CYP3A4是氟马替尼的主要代谢酶，同时本品对CYP3A4酶的抑制具有时间依赖性。

排泄

患者单次口服360~800mg甲磺酸氟马替尼，原形药物在血浆中呈双相消除，其中快消除相半衰期t1/2α为1.29~1.89h，慢消除相半衰期t1/2β为16.2~22.8h。各剂量组患者单次及连续口服甲磺酸氟马替尼第28天，服药后24h内5种待测物的尿中总累积排泄量分别占给药剂量的0.939±0.495%和1.208±0.446%，其中以原形、M1和M3为主。粪中原形药物排泄量约占给药剂量的50%以上。

特殊人群

本品尚未开展在肝功能受损、肾功能受损等特殊患者中的药代动力学研究。

【不良反应】

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由甲磺酸氟马替尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

迄今共获得了来自6项临床试验总计420例受试者暴露于本品的安全性数据，汇总了其中总计245例接受本品剂量为600mg每天1次口服用药方案的Ph+CML慢性期成人患者的安全性数据。常见不良反应（≥2%）及严重程度≥3级的不良反应1包括：

血液及淋巴系统异常：血小板减少（51.4%），白细胞减少（30.2%），中性粒细胞减少（30.2%），贫血（16.3%），淋巴细胞减少（2.0%）；≥3级的不良反应包括血小板减少（25.3%），中性粒细胞减少（17.6%），白细胞减少（9.8%），贫血（4.5%），淋巴细胞减少（1.2%）；

胃肠系统异常：腹泻（35.1%），腹痛（14.3%），呕吐（12.2%），恶心（8.6%），腹部不适（2.9%），牙疼（2.9%）；≥3级的不良反应为腹泻（0.4%）；

肝胆系统异常：丙氨酸氨基转移酶升高（22.9%），天门冬氨酸氨基转移酶升高（13.9%），血胆红素升高（11.4%），γ-谷氨酰转移酶升高（8.2%）；≥3级的不良反应包括丙氨酸氨基转移酶升高（4.1%），天门冬氨酸氨基转移酶升高（1.6%），γ-谷氨酰转移酶升高（0.8%），血胆红素升高（0.4%）；

代谢及营养类异常：血磷降低（11.0%），血钙降低（7.8%），血尿酸升高（6.9%），血甘油三酯升高（4.9%），血钾降低（4.5%），血糖升高（3.7%），血胆固醇升高（2.0%）；≥3级的不良反应包括血磷降低（1.2%），血尿酸升高（0.8%），血钾降低（0.8%），血甘油三酯升高（0.4%）；

感染和传染：上呼吸道感染（14.3%），肺部感染（2.4%），尿路感染（2.0%）；≥3级的不良反应为肺部感染（0.4%）；

全身性异常：乏力（5.3%），发热（3.7%），液体潴留（3.7%），胸部不适（3.3%）；≥3级的不良反应为胸部不适（0.4%）；

肌肉骨骼及结缔组织异常：关节痛（4.1%），肌痛（2.4%），肢体疼痛（2.4%），背痛（2.0%）；≥3级的不良反应为背痛（0.4%）；

皮肤及皮下组织异常：皮疹（5.7%），瘙痒（3.7%）；无≥3级的不良反应；

肾脏及泌尿系统异常：血肌酐升高（6.1%）；≥3级的不良反应为血肌酐升高（0.4%）；

呼吸系统、胸及纵隔异常：咳嗽（5.3%）；无≥3级的不良反应；

神经系统异常：头晕（4.5%），头痛（3.7%）；无≥3级的不良反应；

心脏异常：窦性心动过缓（3.3%）；无≥3级的不良反应；

耳及迷路类异常：眩晕（2.0%）；≥3级的不良反应为眩晕（0.4%）；

血管与淋巴管类异常：高血压（2.0%）；≥3级的不良反应为高血压（0.4%）；

其他检查异常：血清脂肪酶升高（11.0%），心电图检查异常2（7.8%），血清淀粉酶升高（6.5%），血肌酸磷酸激酶升高（4.1%），血碱性磷酸酶升高（3.7%），血乳酸脱氢酶升高（2.4%），其中，≥3级的不良反应包括血清脂肪酶升高（4.9%）和血清淀粉酶升高（1.2%）

注：1指研究者判断为除肯定无关之外的不良事件；2包括窦性心动过缓、心动过缓、室上性期外收缩、房性心动过速、室性期外收缩、阵发性心律失常、窦性心动过速、心电图Q波异常、心电图ST段压低、心电图T波异常和心电图高电压

关键性研究HS-10096-301中的不良反应

HS-10096-301研究是一项多中心、随机、开放、与甲磺酸伊马替尼平行对照的Ⅲ期临床试验。本研究随机入组了400名在之前6个月内首次确诊的费城染色体阳性慢性粒细胞性白血病慢性期（Ph+CML-CP）患者，按1:1比例随机分配到甲磺酸氟马替尼组（600mgqd）或甲磺酸伊马替尼组（400mgqd），ECOG体力状况0~2分；入组前接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物治疗的患者被排除。受试者的中位年龄为44.9岁，64.3%为男性，35.7%

为女性。

研究中，共196名患者接受了本品治疗。其中190例（96.9%）患者在试验期间发生至少一次不良反应。最常见（≥20%）的不良反应有血小板减少（52.6%）、腹泻（38.8%）、中性粒细胞减少（31.6%）、白细胞减少（31.1%）和丙氨酸氨基转移酶升高（27.6%）；82例（41.8%）的患者发生了3级及以上不良反应，常见的（≥2%）有血小板减少（24.5%）、中性粒细胞减少（17.9%）、白细胞减少（9.2%）、脂肪酶升高（5.6%）、贫血（4.6%）、丙氨酸氨基转移酶升高（4.6%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高（2.0%）。（表3）

表3HS-10096-301研究中的常见不良反应（≥2%）

白血病慢性期（CML-CP）Ⅲ期临床研究（HS-10096-301）

该研究是在Ph+CML-CP患者中进行的一项多中心、随机、开放、以伊马替尼为阳性对照的Ⅲ期临床试验。研究共纳入393例患者（全分析集，FAS），其中196例患者接受氟马替尼600mg/天口服治疗；197例患者接受伊马替尼400mg/天口服治疗；均治疗12个周期。

中位年龄氟马替尼组为44.9岁，伊马替尼组为45.2岁；男性比例两组分别为64.3%和60.4%；Sokal评分两组比例相似（低危：26.0%vs26.4%；中危：67.9%vs66.5%；高危：6.1%vs7.1%）。

氟马替尼组中位治疗时间为335.0天，伊马替尼组为334.5天；中位随访时间分别为336天和335天。

结果显示氟马替尼组的6周期主要分子学缓解率（MMR%）高于伊马替尼组[FAS：33.67%vs18.27%，P=0.0005，率差（95%CI）:15.40%(6.86%~23.94%)]。12周期MMR%氟马替尼组高于伊马替尼组[FAS：48.47%vs32.99%，P=0.0021，率差（95%CI）:15.47%(5.88%~25.07%)]。氟马替尼组和伊马替尼组随机至主要分子学缓解（MMR）的中位时间分别为8.5个月和11.3个月，氟马替尼组早于伊马替尼组发生（P=0.0008）。

在完全细胞遗传学缓解率（CCyR%）方面，氟马替尼组和伊马替尼组在3周期末分别为41.84%和34.52%；在6周期末两组分别为60.71%和49.75%；在12周期末两组分别为65.31%和60.41%。在完全分子学缓解率（CMR%）上，氟马替尼组和伊马替尼组在6周期末分别为8.67%和3.55%；在12周期末分别为20.92%和9.64%。

氟马替尼组和伊马替尼组的中位无进展生存期、中位无事件生存期和中位无转化生存期在访视至12周期末时均未达到。

【贮藏】密封，在30℃以下保存。

【有效期】24个月。

【生产企业】江苏豪森药业集团有限公司