【商品名】百悦泽/BRUKINSA

【产品名称】泽布替尼胶囊

【英文名称】Zanubrutinib Capsules

【汉语拼音】ZeBuTiNiJiaoNang

【成份】

本品活性成份为泽布替尼。

化学名称：(S)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶基)]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

化学结构式：

分子式：C₂₇H₂₉N₅O₃

分子量：471.55

【性状】本品为白色至类白色硬胶囊，内容物为白色至类白色粉末。

【适应症】

本品适用于治疗：

1)既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

2)既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。

【用法用量】

上述适应症分别基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的附条件批准。本品的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验结果。

本品须在有血液系统肿瘤治疗经验医生的指导下用药。

应口服给药，每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊，可在饭前或饭后服用。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。如果未在计划时间服用本品，患者应在相邻服药间隔至少8小时基础上尽快服用，并在后续恢复正常用药计划。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。

推荐剂量为每次160mg（2粒80mg胶囊），口服，每日两次，直到发生疾病进展或出现不可耐受的毒性。

与CYP3A抑制剂或诱导剂联合给药时的剂量调整

与CYP3A抑制剂或诱导剂联合给药时的剂量调整见表1（参见【药物相互作用】和【药代动力学】）。

表1：与CYP3A抑制剂或诱导剂联合给药时的剂量调整

参见【用法用量】出现不良反应时的剂量调整部分

停止使用CYP3A抑制剂后，恢复本品剂量调整前用量（参见【用法用量】推荐剂量及肝功能损伤患者剂量调整部分和【药物相互作用】）。

出现不良反应时的剂量调整

剂量调整建议见表2。

表2：建议按如下所述进行剂量调整

通过口服药物得到充分控制的高血压或无症状的实验室检查异常除外；提示存在肝或肾功能障碍的实验室检查异常不视为无症状的实验室检查异常

无症状的淋巴细胞增多不应视为不良反应，出现此事件的患者应继续服用本品。

特殊人群用药

肝功能损伤

轻度至中度肝损伤患者不建议进行剂量调整。重度肝损伤患者推荐剂量是每次80mg（1粒80mg胶囊），口服，每日两次（参见【注意事项】特殊人群部分和【药代动力学】）。

肾功能损伤

肾功能损伤患者不建议进行剂量调整。重度肾功能损伤（肌酐清除率<30mL/min）或透析患者使用本品需监测相关不良反应（参见【注意事项】特殊人群部分和【药代动力学】）。

老年用药

老年患者无需进行剂量调整（参见【老年用药】）。

儿童用药

本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

【药理作用】

药理作用

泽布替尼是布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）选择性抑制剂，通过共价结合BTK蛋白481位点半胱氨酸从而抑制其223位点酪氨酸磷酸化，进而抑制BTK活性。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，在B细胞增殖、凋亡、分化和发育过程中发挥重要作用。体内试验显示，泽布替尼呈剂量依赖性地抑制Rec-1套细胞淋巴瘤细胞、TMD-8弥漫大B淋巴瘤细胞的生长。

毒理研究

一般毒性：大鼠1个月重复给药毒性试验中，主要毒性靶器官为胰腺、皮肤、脾脏、前列腺、子宫和大肠，最大耐受剂量（MTD）为500mg/kg/d（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次［BID］的46.4倍［雌］和25.8倍［雄］）；大鼠13周重复给药毒性试验中，主要毒性靶器官为胰腺、肺脏，MTD为300mg/kg/d（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次［BID］的35.3倍［雌］和12.5倍［雄］）；大鼠26周重复给药毒性试验中，主要毒性靶器官为胰腺、肺脏、骨骼肌，MTD为300mg/kg/d（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次［BID］的31.9倍［雌］和19倍［雄］）。犬1个月重复给药毒性试验中，可见脾脏淋巴细胞减少，MTD为100mg/kg（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次［BID］的13.7倍）；犬13周重复给药毒性试验中，可见脾脏、肠系膜淋巴结、下颌淋巴结的淋巴细胞减少，MTD为100mg/kg/d（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次［BID］的12倍）；犬39周重复给药毒性试验中，可见粪便异常、眼结膜充血、胃肠道相关淋巴组织的淋巴细胞减少或噬红细胞增多，MTD为100mg/kg/d（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次［BID］的14.3倍）。

遗传毒性：泽布替尼Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：SD大鼠经口给予泽布替尼30、100、300mg/kg/d,对大鼠的生育力与早期胚胎发育未见明显影响，未见不良反应剂量（NOAEL）为300mg/kg/d（以体表面积计，约为人推荐剂量160mg/次［BID］的9倍）。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官形成期经口给予泽布替尼30、75、150mg/kg/d（以AUC计，分别约为人推荐剂量160mg/次［BID］的4、12.6、16.4倍），分别出现1例三腔心脏（0.3%）、1例两腔心脏（0.3%）和5例三腔心脏（1.5%）；妊娠兔于器官形成期经口给予泽布替尼30、75、150mg/kg/d,未见致畸作用，对母体毒性和胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL为150mg/kg/d（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次［BID］的25.3倍）。

围产期毒性试验中，妊娠大鼠于围产期经口给予泽布替尼30、75、150mg/kg/d（以体表面积计，分别约为人推荐剂量160mg/次［BID］的0.9、2.4、4.8倍），F1代出现与药物相关的眼异常改变：散瞳后瞳孔未完全散开，多伴有中等大及以上核性白内障、眼内结构无法检查或眼底不清楚、小的多点状角膜浑浊，提示眼内有炎症反应，并影响眼内多个组织；F1代少数动物可见发生率较低（单眼发病）的虹膜粘连、瞳孔残膜、前房积血、角膜新生血管、眼睛变大或变小、晶体脱位、视网膜出血、虹膜充血、角膜色素沉积，不能排除与药物不相关；N75mg/kg/d组的F0代出现与药物相关的短暂的、轻度的流涎、嘴唇肿胀及红/棕色鼻周围异物。

致癌性：尚未开展泽布替尼致癌性研究。

【药代动力学】

本品在40至320mg的剂量范围内血浆暴露量（Cmax和AUC）与剂量基本成比例。B细胞恶性肿瘤患者单次给药160mg后，（max和AUC0-∞的平均值±SD分买为346±176ng/mL和1405±657.5ng·h/mL。重复给药后全身蓄积有限。

吸收

泽布替尼口服吸收的中位Tmax为2小时。健康人服用高脂餐（约1000卡路里，其中50%来源于脂肪）对泽布替尼的AUC或Cmax没有显著临床影响。

分布

泽布替尼与人血浆蛋白的结合率约为94%,全血-血浆浓度比为0.7-0.8。平常表观分布容积为761L。

代谢

代谢是泽布替尼的主要消除途径。它主要通过细胞色素P450（CYP）3A被代谢为几种代谢物。体循环中没有主要活性代谢物。

消除

单次口服160mg泽布替尼后，泽布替尼的平均终末消除半衰期（tm）约为g至4小时。泽布替尼的平均表观口服清除率（CL/F）为158L/h。

泽布替尼主要通过粪便排泄。健康人单次口服放射性标记的泽布替尼后，95%的放射活性在264小时内排泄，其中有大约87%通过粪便排泄，8%通过尿液排泄亍在尿液中泽布替尼原型药占总剂量的1%以下，其余的排泄形式为代谢物。在粪便中泽布替尼原型药为主要药物相关成份，约占总剂量的38%。

特殊人群

年龄、性别和种族因素

年龄、性别和种族因素对泽布替尼药代动力学的影响不具有临床意义。在中审受试者中泽布替尼的药代动力学特征与非中国受试者没有显著临床差异。

肾损伤患者

泽布替尼的经肾消除量较少（约8%经尿液排泄）。基于群体药代动力学分用结果，泽布替尼在轻度和中度肾损伤患者（肌酐清除率30mL/min）的药代动而学特征与肾功能正常患者没有显著临床差异。未在重度肾损伤患者或需要透析的鷲损伤患者中评估泽布替尼的药代动力学特征。

肝损伤患者

泽布替尼在肝脏中代谢。与肝功能正常的受试者相比，轻度（Child-PughB级）、中度（Child-PughB级）和重度（Child-PughC级）肝损伤患者中血浆总电布替尼暴露量（AUC）分别升高11%、21%和60%,游离泽布替尼暴露量分别升623%、43%和194%O肝损伤患者用药剂量调整参见【用法用量】。

药物相互作用

CYP3A抑制剂对泽布替尼的影响

当泽布替尼与多次给药的强效CYP3A抑制剂伊曲康哩（200mg）联合使用时，泽布替尼的Cmax升高2.6倍，AUC0-∞升高3.8倍。基于生理药代动力学模型（PBPK模拟结果，当泽布替尼与多次给药的中效CYP3A抑制剂氟康唑（200mg）、硫氮卓酮（60mg）、红霉素（500mg）联合使用时，泽布替尼的Cmax分别升高2倍、1次倍、2.3倍，AUC分别升高2.5倍、1.4倍、3.2倍。

CYP3A诱导剂对泽布替尼的影响

当泽布替尼与多次给药的强效CYP3A诱导剂利福平（600mg）联合使用时，泽布替尼的以Cmax降低约92%,AUC降低约93%。PBPK模拟结果表明当泽布替尼与多次给药的中效CYP3A诱导剂依非韦伦（600mg）联合使用时，泽布替尼的Cmax降化药57%，AUC降低约65%。

泽布替尼对CYP底物的影响

体外研究表明泽布替尼是CYP2C8和肠道（非肝脏）CYP3A4的弱效可逆性抑制剂，对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8.CYP2C9,CYP2C19、CYP2D6或CYP3A未表现出临床相关的时间依赖性抑制作甬。泽布替危是CYP2B6和CYP3A4的弱效诱导剂，但对CYP1A2无诱导作用。虽然泽布替尼是一种CYP3A4敏感底物，但对自身暴或量没有临床相关影响。

泽布替尼对转运蛋白底物的影响

体外研究表明，泽布替尼不是BCRP底物，是P-gp转运蛋白的弱底物。但泽布替尼在临床剂量下可能抑制MRP和P-gp。当泽布替尼与治疗指数狭窄的口服P-gp或BCRP底物（如地高辛、甲氨蝶呤）联合给药时，可能会升高它们的浓度。泽布替尼不抑制肝摄取转运蛋B（OATP1B1和OATP1B3）,或肾摄取转运蛋白（OAT1、OAT2和OCT2）。

【不良反应】

以下不良反应的详细内容请参见说明书【注意事项】。

·出血

·血细胞减少症

·感染

·乙肝病毒再激活

·第二原发恶性肿瘤

·心律失常

·肿瘤溶解综合征

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的发生率。

安全性特性总结

泽布替尼的安全性信息来自六项单药临床试验：BGB-3111-206，BGB-3111-205，BGB-3111-207，BGB-3111-1002，BGB-3111-210，BGB-3111-AU-003，共涉及671例患者。本品的中位给药时间为12.1月（范围：0.1-46.9月）。其中554例患者接受本品每日两次，每次160mg治疗，中位给药时间为10.5月（范围：0.1-42.7月）。

上述六项试验中十分常见的不良反应（≥10%）为中性粒细胞减少症、血小板减少症、皮疹、青肿和白细胞减少症。3级或以上不良反应发生率为34.0%。常见不良反应和其中3级及以上不良反应见表3。

表3：接受泽布替尼治疗的患者中常见不良反应（≥5%）和其中3级及以上不良反应&

&本说明书不良反应定义为：研究者判断为与研究药物相关的不良事件

$包含结局为死亡的事件

·皮疹包括：皮疹，斑丘疹，红斑性发疹，丘疹样皮疹，全身皮疹，脓疱疹，过敏性皮炎，皮疹瘙痒，斑状皮疹

§青肿包括：青肿，瘀斑，青肿趋向增加，操作后青肿，眼挫伤，血管穿刺部位瘀伤

║血尿包括：血尿，尿中带血，尿红细胞阳性

^感染性肺炎包括：肺部感染，感染性肺炎，下呼吸道感染，下呼吸道细菌感染，隐球菌性肺炎，真菌性肺炎

*出血包括：皮下出血，皮肤出血，结膜出血，上消化道出血，口腔出血，视网膜出血，咽部出血，

插管部位出血，大脑出血，耳出血，颅内出血，操作后出血，自发性出血，硬膜下血肿

严重不良反应发生率为14.0%，常见（≥1%）为感染性肺炎（5.1%）。3.4%的患者出现导致剂量降低的不良反应。17.6%的患者因不良反应中断给药，常见（≥1%）为中性粒细胞减少症（3.9%）、感染性肺炎（2.8%）、血小板减少症（1.5%）和出血（1.0%）。有4.5%患者因不良反应永久终止本品治疗，常见（≥1%）为感染性肺炎（1.2%）。

套细胞淋巴瘤（MCL）

下述安全性数据基于一项单臂、2期关键性临床试验（BGB-3111-206），本试验在86例既往接受过≥1线治疗的MCL患者中开展，中位年龄为61岁（范围：34-75岁），基线ECOG评分主要为0或1（分别为69.8%和25.6%）。患者接受本品每次160mg，每日两次治疗，中位治疗时间为17.8月（范围：0.2-23.5月）。

十分常见的不良反应（≥10%）为中性粒细胞减少症（47.7%）、皮疹（32.6%）、白细胞减少症（31.4%）、血小板减少症（30.2%）、贫血（11.6%）。3级或以上级别不良反应发生率为30.2%，其中发生率≥2%的包括中性粒细胞减少症（18.6%）、感染性肺炎（7.0%）、白细胞减少症（7.0%）、血小板减少症（4.7%）、贫血（3.5%）和间质性肺疾病（2.3%）。严重不良反应发生率为15.1%，常见（≥2%）为感染性肺炎（8.1%）、出血（2.3%）和血小板减少症（2.3%）。

不良反应导致14.0%的患者中断给药，其中最常见为感染性肺炎（3.5%）；2.3%的患者发生导致剂量降低的不良反应，其中1例为乙肝感染（1.2%）。有8.1%患者因不良反应而终止治疗，其中最常见为感染性肺炎（2.3%）。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）

本试验是一项单臂、2期关键性临床试验（BGB-3111-205），在91例既往接受过≥1线治疗的CLL/SLL患者中开展。患者中位年龄为61岁（范围：35-87岁），基线ECOG评分主要为0或1（分别为46.2%和50.5%）。患者接受本品每次160mg，每日两次治疗，中位治疗时间为13.7月（范围：0.2-21.2月）。

十分常见的不良反应（≥10%）为中性粒细胞减少症（68.1%）、血小板减少症（40.7%）、血尿（35.2%）、紫癜（34.1%）、贫血（23.1%）、白细胞减少症（18.7%）、感染性肺炎（18.7%）、上呼吸道感染（15.4%）、出血（14.3%）和皮疹（12.1%）。3级或以上级别不良反应发生率为69.2%，常见（≥2%）为中性粒细胞减少症（44.0%）、血小板减少症（15.4%）、感染性肺炎（13.2%）、贫血（6.6%）、中性粒细胞百分比降低（6.6%）、低钾血症（4.4%）、白细胞减少症（4.4%）、腹泻（2.2%）、感染性肠炎（2.2%）、乙肝病毒再激活（2.2%）、上呼吸道感染（2.2%）和低钠血症（2.2%）。严重不良反应发生率为19.8%，最常见为感染性肺炎（11.0%）。

不良反应导致24.2%的患者中断给药，常见（≥2%）为感染性肺炎（8.8%）、肛肠感染（2.2%）、乙肝病毒再激活（2.2%）、中性粒细胞减少症（2.2%）；7.7%的患者出现导致剂量降低的不良反应，常见（≥2%）为感染性肺炎（3.3%）和乙肝病毒再激活（2.2%）。有6.6%患者因不良反应而终止治疗，其中最常见为感染性肺炎（3.3%）。

【注意事项】

出血

在接受本品治疗的患者中，曾发生严重出血和致命性出血事件。2.2% 的患者出现了 3 级或更高级别的出血事件，其中分别有 0.3% 患者发生血尿和胃肠出血。

46.5%的患者发生了不同级别的出血事件，以瘀点 /紫癜 /青肿和血尿常见（>10%）。

分别有 0.1%、3.4% 和 1.0% 患者因出血而降低本品剂量、暂停和终止治疗。

出血事件的发生机制尚不清楚。

本品可能会增加接受抗血小板或抗凝治疗患者的出血风险，应监测患者的出血迹象。需接受手术的患者，应根据手术类型和出血的风险，进行风险获益评估，考虑在术前和术后暂停本品 3-7 天。

如发生与治疗有关的 3 级或 3 级以上的出血或任何级别的颅内出血时，应永久终止本品治疗。

血细胞减少症

在接受本品治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，血细胞减少十分常见，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，并常见有3级或4级血细胞减少症的报告（见【不良反应】）。常见（≥ 1%）患者因中性粒细胞减少症（5.8%）、血小板减少症（1.9%）和贫血（1.0%）中断治疗；偶见（<1%）患者因血细胞减少降低本品剂量或终止治疗。

在治疗期间建议密切监测全血细胞计数，如发生血细胞减少，应根据临床需求给予对症治疗；必要时暂停用药，待相关血液学不良反应缓解至用药条件后再恢复用药（详见【用法用量】）。

感染

在接受本品治疗的血液系统恶性肿瘤患者中有致死性严重感染（包括细菌、病毒或真菌）和机会性感染的报告。21.5% 的患者发生了 3 级或以上级别的感染事件，其中最常见的是感染性肺炎。

感染高危患者需考虑对单纯疱疹病毒、耶氏肺孢子虫肺炎和其他感染进行预防性治疗。监测和评估患者是否出现发热或其他感染的症状和体征，并给予相应治疗。

乙肝病毒再激活

在本品的临床试验中有乙型肝炎病毒再激活（1.0%）报告。在这些临床试验中，活动性乙型肝炎患者已除外。本品对于乙型肝炎病毒再激活的影响尚不清楚。应在使用本品前明确乙型肝炎病毒状态。若患者目前或既往有乙型肝炎病毒感染，建议在开始本品治疗前咨询肝炎专科医师，并依据当地诊疗常规监测管理，以防止乙型肝炎复发。在临床试验中乙型肝炎核心抗体阳性患者须接受预防性抗乙型肝炎病毒治疗。

第二原发恶性肿瘤

同类产品有发生第二原发恶性肿瘤的报道。有 7.9% 接受本品单药治疗的血液系统恶性肿瘤患者发生了第二原发恶性肿瘤，其中常见的是皮肤癌（基底细胞癌[3.6%] 和皮肤鳞状细胞癌 [1.9%]）。建议患者做好防晒措施。

心律失常

同类产品的临床试验和上市后观察中均报道过房颤、房扑及室性心动过速。在接受本品治疗的患者中，有 1.8% 的患者发生房颤或房扑事件，0.4% 的患者发生室性期前收缩和室性心律失常。0.6% 的患者发生了 3 级或以上级别心律失常事件。

存在心脏风险因素、患有高血压和急性感染的患者发生心律失常的风险可能会增加。

在接受本品治疗期间，应定期监测患者是否发生心律失常，出现心律不齐症状（如心悸、头晕、昏厥、胸部不适或新发呼吸困难）的患者应进行临床评价，根据指征接受心电图（ECG）检查。出现房颤时应及时调整治疗（见【用法用量】），对于出现有症状和 / 或不能完全控制的心房颤动患者，在心房颤动得到充分控制后，根据医生的评估，本品可按起始剂量或减半剂量（如以每次 160 mg，每日两次起始，则降为每次 80 mg，每日两次；如以每次 80 mg，每日两次起始，则降为每次80 mg，每日一次）重新开始给药。

肿瘤溶解综合征

使用本品治疗时，尤其是在接受治疗的 CLL 患者中，已有肿瘤溶解综合征个案报告。应评估基线风险（如高肿瘤负荷）并采取适当的预防措施。密切监测患者并予以适当的治疗。

特殊人群

肝功能损伤

本品在重度肝损伤患者中的安全性尚未建立。重度肝损伤患者建议调整本品剂量（见【用法用量】）。轻度至中度肝损伤患者不建议改变剂量。肝损伤患者接受本品治疗时应监测不良反应（参见【药代动力学】）。

肾功能损伤

本品经肾消除量极少。临床试验中入组了轻度和中度肾损伤患者，尚未在严重肾损伤患者或需要透析的肾损伤患者中评估本品的药代动力学特征。

对于伴轻至中度肾功能损伤（肌酐清除率≥ 30 mL/min，根据 Cockcroft-Gault公式进行估算）的患者，不建议进行剂量调整。重度肾功能损伤（肌酐清除率 < 30mL/min）或透析患者使用本品需监测相关不良反应。

育龄女性和男性

妊娠检测

在本品治疗开始前，需对有生育能力的女性进行妊娠状态检查。

避孕

本品可能产生胚胎 - 胎儿毒性（见【药理毒理】）。建议有生育能力的女性在本品治疗期间及治疗结束后 1 周内采取高效避孕措施。如果在怀孕期间服用本品或服用本品期间怀孕，应明确告知患者本品可能对胎儿造成危害。

建议男性在本品治疗期间以及治疗结束后 1 周内采取高效避孕措施。

对驾驶及操作机械能力的影响

尚未进行研究来评价本品对驾驶和操作机器能力的影响。

其他

远离儿童放置。

【禁忌】

本品禁用于已经对泽布替尼或辅料超敏（如速发过敏和类速发过敏反应）的患者。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

建议女性在服用本品期间应避免怀孕及母乳喂养。如果在妊娠期间使用本品或者患者服用本品时妊娠，应告知患者本品对胎儿的潜在危害（见【注意事项】）。

目前尚无关于本品及其代谢物是否会经人乳分泌，是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响的数据。母乳喂养可能会导致婴儿因本品产生严重不良反应，因此建议哺乳期女性在接受本品治疗期间以及末次给药后至少两周内不要进行母乳喂养。

【儿童用药】

本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

【老年人用药】

本品MCL（BGB-3111-206）和CLL/SLL（BGB-3111-205）关键临床试验中，≥65岁的患者分别占25.6%和34.1%。对老年患者无需因为年龄因素进行剂量调整。在年轻患者和老年患者之间，未观察到安全性或有效性的总体差异。

【药物相互作用】

CYP3A 诱导剂对泽布替尼的作用

【药物过量】

在泽布替尼用药过量的处理方面尚无具体经验。本品无特定解毒剂。对于服用过量的患者，应进行密切监测并提供适当的支持性治疗。

【贮藏】密封，30°C以下保存。

【有效期】24个月

【生产企业】百济神州(苏州)生物科技有限公司