【商品名称】夏帆宁 Harvoni

【通用名称】来迪派韦索磷布韦片

【英文名称】Ledipasvir and Sofosbuvir Tablets

【汉语拼音】LaiDiPaiWeiSuoLinBuWeiPian

【性状】本品为橙色薄膜衣片，出去包以后显类白色。该片剂为菱形，一面凹刻有“SGI”,另一面凹刻有“7985”

【成份】

本品为复方制剂，其组份为：每片含90mg来迪派韦和400mg索磷布韦。

索磷布韦

化学名称：L-丙氨酸，N-[[P(S),2’R]-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基-P-苯基-5’-尿苷酰]-，1-甲基乙基酯

化学结构式：

分子式：C₂₂H₂₉FN₃O₉P

分子量：529.45

来迪派韦

化学名称：氨基甲酸，N-[(1S)-1-[[(6S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1R,3S,4S)-2-[(2S)-2-[(甲酯基)氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1H-苯并咪唑-6-基]-9H-芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]羰基]-2-甲基丙基]-, 甲酯与 2-丙酮 (1:1) 的复合物（LDV-AS）

化学结构式：

分子式：C₅₂H₆₀F₂N₈O₇

分子量：947.08（LDV:889、丙酮:58.08）

【适应症】

本品适用于治疗成人和 12 至 < 18 岁青少年的慢性丙型肝炎病毒 (HCV)感染 （参见【用法用量】、【注意事项】和【药理毒理】）。

关于丙型肝炎病毒（HCV）基因型特异性活性，参见【注意事项】和【药理毒理】。

【用法用量】

本品的治疗应由在慢性HCV感染患者治疗方面有丰富经验的医生发起并监测。

剂量

成人和12至<18岁的青少年

本品推荐剂量为每次一片，每日一次，随食物或不随食物服用（参见【药代动力学】）。

表1：适于HCV基因型1、2、4、5或6HCV单一感染和HCV/HIV-1合并感染成人和青少年（12至<18岁）患者的推荐治疗持续时间

^A成人：基于体重的利巴韦林（<75kg=1,000mg，≥75kg=1,200mg），将此剂量分成两次随食物口服。青少年：关于利巴韦林的给药建议，参见下文表3。

^B关于失代偿性肝硬化患者的利巴韦林给药建议，参见下文表2。

表2：与来迪派韦索磷布韦片联用向失代偿性肝硬化患者给药时利巴韦林的给药推荐

*-如果出于耐受性原因无法达到更正常化的利巴韦林剂量（按体重和肾功能），则应考虑24周

来迪派韦/索磷布韦+利巴韦林治疗，以最大程度降低复发风险。

来迪派韦索磷布韦片与利巴韦林合用时，另请参考利巴韦林的说明书。

对于12至<18岁的青少年患者，推荐以下利巴韦林给药方案，其中利巴韦林剂量每日分两次随食物给予：

表3.与来迪派韦索磷布韦片联用向12至<18岁青少年患者给药时利巴韦林的给药指南

每日服用1,000-1,200mg利巴韦林的成人的剂量调整

如果来迪派韦索磷布韦片与利巴韦林联用，且患者出现可能与利巴韦林有关的严重不良反应，则应调整利巴韦林剂量或停药（如果合适），直至严重不良反应缓解或严重程度降低。表4提供了根据患者的血红蛋白浓度和心功能状态进行剂量调整和停药的指南。

表4：与来迪派韦索磷布韦片合用时成人的利巴韦林剂量调整指南

在利巴韦林因实验室检测异常或临床表现异常而被停用后，可以尝试以每天600mg的剂量重新开始给予利巴韦林，并进一步增加剂量至每天800mg。但是并不建议将利巴韦林增加到最初分配剂量（每天1,000mg至1,200mg）。

年龄<12岁的儿童人群

尚未确定来迪派韦索磷布韦片在<12岁的儿童患者中的安全性和有效性。

漏服剂量

应对患者作出如下指示：如果在服药后5小时内呕吐，则应补服一粒药片。如果在给药超过5小时之后出现呕吐，则无需补服（参见【药理毒理】）。

如漏服一剂药物但仍在正常服药时间后18小时内，则应指示患者尽快服用该片剂，之后患者应在平常用药时间进行下一次服药。若已超过18小时，则应指示患者等至平常用药时间时进行下一次服药。应指示患者不得服用两倍剂量。

老年人

对于老年患者，无需调整剂量（参见【药代动力学】）。

肾功能损害

对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整来迪派韦索磷布韦片剂量。对于重度肾功能损害患者（肾小球滤过率估计值[eGFR]<30mL/min/1.73m2）或需要血液透析的终末期肾病(ESRD)患者，尚未评估来迪派韦索磷布韦片的安全性（参见【药代动力学】）。

肝功能损害

对于轻度、中度或重度肝功能损害（Child-Pugh-Turcotte[CPT]分级为A、B或C）患者，无需调整来迪派韦索磷布韦片剂量（参见【药代动力学】）。尚未确定来迪派韦索磷布韦片在失代偿性肝硬化患者中的安全性和疗效（参见【药理毒理】）。

给药方法

供口服。

应指示患者将片剂整粒吞下，可随食物或不随食物服用。鉴于味苦，因此建议不要咀嚼或碾碎薄膜衣片（参见【药代动力学】）。

【药理毒理】

【药代动力学】

【不良反应】

海外研究的成人安全性特征总结

来迪派韦索磷布韦片的安全性评估基于三项海外3期临床研究（ION-3、ION-1和ION-2）的汇总数据，这三项海外研究分别包括接受8、12和24周来迪派韦索磷布韦片给药的215、539和326名患者；以及分别接受8、12和24周来迪派韦索磷布韦片+利巴韦林联合治疗的216、328和328名患者。这些研究并未包含任何未接受来迪派韦索磷布韦片给药的对照组。进一步的数据包括一项在155名肝硬化患者中进行的来迪派韦索磷布韦片（12周）和安慰剂的安全性双盲比较（参见【药理毒理】）。

接受8、12和24周来迪派韦索磷布韦片的患者中因不良事件永久停止治疗的患者比例分别为0%、<1%和1%；而在接受8、12和24周来迪派韦/索磷布韦+利巴韦林联合治疗的患者中这一比例分别为<1%、0%和2%。

在临床研究中，疲劳和头痛在接受来迪派韦索磷布韦片治疗的患者中比在接受安慰剂的患者中更为常见。在来迪派韦索磷布韦片与利巴韦林合用的研究中，来迪派韦索磷布韦片+利巴韦林联合治疗最常见的药品不良反应与利巴韦林的已知安全性特征一致，且和预期相比，药品不良反应的频率和严重程度均未增加。

使用来迪派韦索磷布韦片时已发现以下药品不良反应（表5）。下文按身体系统器官分类及发生频率列出了不良反应。频率界定如下：非常常见(≥1/10)、常见（≥1/100至<1/10）、少见（≥1/1,000至<1/100）、罕见（≥1/10,000至<1/1,000）或极罕见(<1/10,000)。

表5：使用Harvoni时发现的药品不良反应

来迪派韦索磷布韦片在基因型2、3、4、5或6CHC患者中的安全性特征与在海外3期临床研究中观察到的安全性特征基本相似。

慢性基因型1HCV感染中国成人患者的安全性特征总结

来迪派韦索磷布韦片在未接受过治疗或接受过治疗的基因型1慢性HCV感染中国受试者中的安全性特征与在海外3期临床研究中观察到的安全性特征基本相似。

无中国受试者出现导致提前停用来迪派韦索磷布韦片的AE。对于中国受试者，最常见的治疗相关不良事件（各在2/206名受试者(1.0%)中报告）为恶心、胃食管反流病、疲劳、发热、头痛和ALT升高。未报告发生人数超过1名受试者的其他治疗相关不良事件。

特殊人群

失代偿性肝硬化和/或等待肝移植或肝脏移植后的成人

失代偿性肝病和/或肝移植后成人接受12或24周Harvoni+利巴韦林治疗的安全性特征基于两项开放标签研究（SOLAR-1和SOLAR-2）中的数据确定。失代偿性肝硬化和/或肝移植后以及接受过来迪派韦/索磷布韦和利巴韦林的患者中没有发现新的药品不良反应。虽然本研究发生不良事件（包括严重不良事件）的频次高于那些排除失代偿性患者和/或肝移植后患者的研究，但是观察到的不良事件是晚期肝病和/或移植的预期临床后遗症，或者与利巴韦林的已知安全性特征一致（有关此研究的详细信息，参见【药理毒理】）。

在接受来迪派韦/索磷布韦与利巴韦林联合治疗的患者中，分别有39%和13%的患者在治疗期间出现血红蛋白下降至<10g/dL和<8.5g/dL的情况。15%的患者中停用利巴韦林。

7%的肝移植患者需要调整免疫抑制剂。

儿童人群

来迪派韦索磷布韦片在12至<18岁青少年中的安全性和疗效基于一项2期、开放标签临床试验（研究1116）中的数据确定，此试验纳入了100名接受12周来迪派韦索磷布韦片治疗的基因型1HCV感染患者。观察到的不良反应与在来迪派韦索磷布韦片成人临床研究中观察到的不良反应一致（见表5）。

选定不良反应的说明

心律失常

已观察到当来迪派韦/索磷布韦与胺碘酮和/或其他可降低心率的药物合用时出现重度心动过缓和心脏传导阻滞的病例（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

疑似不良反应的报告

药品上市后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的效益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

【注意事项】

本品不得与含有索磷布韦的其他药品合用。

基因型特异性活性

关于不同HCV基因型的推荐治疗方案，参见用法用量。关于基因型特异性病毒学和临床活性，参见【药理毒理】。

支持在感染基因型3HCV的成人中使用来迪派韦索磷布韦片的临床数据十分有限。尚未研究含来迪派韦索磷布韦片+利巴韦林的12周给药方案相比索磷布韦+利巴韦林的24周给药方案的相对疗效。对于所有接受过治疗的基因型3患者以及未接受过治疗的基因型3肝硬化患者，建议进行24周的保守治疗。在基因型3感染患者中，仅应考虑在以下患者中使用来迪派韦索磷布韦片（总是与利巴韦林联用）：被认为有较高临床疾病进展风险以及尚无替代治疗选择的患者。

支持在感染HCV基因型6的成人中使用来迪派韦索磷布韦片的临床数据十分有限（参见【药理毒理】）。

重度心动过缓和心脏传导阻滞

曾观察到来迪派韦索磷布韦片与胺碘酮合用（加或者不加其他降低心率的药物）出现重度心动过缓和心脏传导阻滞的病例。尚未确定机制。

在索磷布韦加直接作用抗病毒(DAA)药物的整个临床开发过程中，限制胺碘酮的合用。由于可能危及生命，因此仅在不耐受或者禁忌使用其他替代性抗心律失常治疗的情况下，才可对接受来迪派韦索磷布韦片治疗的患者使用胺碘酮。对于还在服用β受体阻滞剂的患者或有潜在心脏病和/或晚期肝病的患者，在与胺碘酮联合用药时发生症状性心动过缓的风险可能会增加。

如果认为有必要合用胺碘酮，建议在开始来迪派韦索磷布韦片治疗时对患者进行严密监测。

应在适当的临床环境中对确定存在较高缓慢性心律失常风险的患者进行48小时的持续监测，之后至少在治疗期的最初2周内应每天在门诊或自行进行心率监测。

由于胺碘酮的半衰期长，因此对于在过去几个月内停用胺碘酮并且即将开始来迪派韦索磷布韦片治疗的患者，也要进行适当监测。

另外，还应提醒所有接受来迪派韦索磷布韦片与胺碘酮联合给药（加或者不加其他降低心率的药物）的患者，注意有无心动过缓和心脏传导阻滞的症状，并应建议他们如果出现此类症状立即就医。

对先前暴露于HCV直接作用抗病毒药物的患者的治疗

在来迪派韦索磷布韦片治疗失败的患者中，大多数病例中发现了大幅降低对来迪派韦敏感性的NS5A耐药性突变选择（参见药理学）。有限的数据表明，此类NS5A突变在长期随访期间不会恢复。目前尚无数据支持对来迪派韦/索磷布韦治疗失败的患者使用含NS5A抑制剂的后续治疗方案进行再治疗的疗效。同样目前尚无数据支持NS3/4A蛋白酶抑制剂对接受过含NS3/4A蛋白酶抑制剂的既往治疗失败的患者的有效性。这些患者可能因此依赖于其他类型药物来清除HCV感染。因此，对于后续再治疗选择不确定的患者应考虑更长期的治疗。

肾功能损害

对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整来迪派韦索磷布韦片剂量。对于重度肾功能损害患者（肾小球滤过率估计值[eGFR]<30mL/min/1.73m2）或需要血液透析的终末期肾病(ESRD)患者，尚未评估来迪派韦索磷布韦片的安全性。对于肌酐清除率(CrCl)<50mL/min的患者，当来迪派韦索磷布韦片与利巴韦林联用时，另请参阅利巴韦林的处方信息（参见【药代动力学】）。

失代偿性肝硬化和/或等待肝移植或肝脏移植后的成人

尚未研究来迪派韦索磷布韦片在失代偿性肝硬化和/或等待肝移植或肝移植后的基因型5和基因型6HCV感染患者中的疗效。应通过个体患者潜在效益和风险评估指导来迪派韦索磷布韦片治疗。

与中度P-gp诱导剂合用

肠内中度P-gp诱导剂类药品（如奥卡西平）可能会降低来迪派韦和索磷布韦血浆浓度，导致来迪派韦索磷布韦片疗效降低。使用来迪派韦索磷布韦片时不推荐合用此类药品（参见【药物相互作用】）。

与特定的HIV抗逆转录病毒治疗方案联用

已证明来迪派韦索磷布韦片可增加替诺福韦暴露量，尤其是在与含富马酸替诺福韦酯和药代动力学增强剂（利托那韦或考比司他）的HIV治疗方案联用时。尚未确定富马酸替诺福韦酯在使用来迪派韦索磷布韦片与药代动力学增强剂背景下的安全性。应考虑来迪派韦索磷布韦片与含艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复合片剂或富马酸替诺福韦酯与增强型HIV蛋白酶抑制剂（例如阿扎那韦或地瑞那韦）联用时的潜在风险和效益，尤其是对于肾功能不全风险增加的患者。应对接受来迪派韦索磷布韦片与艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或与富马酸替诺福韦酯和增强型HIV蛋白酶抑制剂联合给药的患者进行监测，以确定是否出现与替诺福韦相关的不良反应。请参阅富马酸替诺福韦酯、恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯处方信息，了解关于肾脏监测的建议。

与HMG-CoA还原酶抑制剂合用

来迪派韦索磷布韦片与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）合用可显著增加他汀类药物的浓度，从而增加肌病和横纹肌溶解症的风险（参见【药物相互作用】）。

HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染

在直接作用抗病毒药治疗期间或之后已报告乙型肝炎病毒(HBV)再激活的病例，其中包括一些致命病例。在开始治疗之前，应首先对所有患者进行HBV筛选。HBV/HCV合并感染患者存在HBV再激活的风险，因此应按照现行临床指南进行监测和管理。

儿童人群

不建议年龄<12岁的儿童患者使用来迪派韦索磷布韦片，原因是尚未确定该药物在这一人群中的安全性和疗效。

赋形剂

来迪派韦索磷布韦片含有氮着色剂日落黄FCF铝色淀(E110)，这可能引起过敏反应。其亦含乳糖。因此，患有半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不得服用此药品。

【禁忌】

对活性成分或以下列出的任一赋形剂出现超敏反应：

片芯：共聚维酮、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁。

薄膜包衣：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、FD&C黄色#6/日落黄FCF铝色淀。

合用瑞舒伐他汀（参见【药物相互作用】）。

与强效P-gp诱导剂合用

肠内强效P-糖蛋白(P-gp)诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草[Hypericumperforatum]、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）。联合用药会显著降低来迪派韦和索磷布韦血浆浓度，并可能导致来迪派韦索磷布韦片失去疗效（参见【药物相互作用】）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

育龄女性/男性和女性避孕

当来迪派韦索磷布韦片与利巴韦林联用时，必须极其谨慎，以避免女性患者和男性患者的女性伴侣怀孕。已在所有暴露于利巴韦林的动物种属中证实了显著的致畸和/或胚胎影响。育龄女性及其男性伴侣在治疗期间以及治疗后一段时间内必须按照利巴韦林处方信息中的建议采取有效的避孕措施。有关其他信息，请参阅利巴韦林的处方信息。

妊娠

尚无孕妇使用来迪派韦、索磷布韦或者来迪派韦索磷布韦片的数据或此类数据非常有限（不足300例妊娠结局）。

动物研究并未表明生殖毒性方面的直接有害作用。在大鼠和兔中使用来迪派韦或索磷布韦时，未观察到对胎仔发育的显著影响。不过，相对于推荐临床剂量下的人体暴露量，尚无法充分估计大鼠中所达到的索磷布韦暴露边界比（参见【药理毒理】）。

作为一种预防措施，怀孕期间最好不要使用来迪派韦索磷布韦片。

哺乳

尚不清楚来迪派韦或索磷布韦及其代谢产物是否会排泄到人乳汁中。不能排除对于新生儿/婴儿的风险。因此，母乳喂养期间不得使用来迪派韦/索磷布韦。

动物药代动力学数据显示来迪派韦和索磷布韦代谢产物分泌到乳汁中（参见【药理毒理】）。

生育力

尚无来迪派韦索磷布韦片影响人类生育力的相关数据。动物研究并未表明来迪派韦或索磷布韦对生育力的有害作用。

如果利巴韦林与来迪派韦索磷布韦片合用，则关于妊娠期间和母乳喂养期间利巴韦林用药的禁忌症同样适用（另请参见利巴韦林处方信息）。

【儿童用药】

尚未确定来迪派韦索磷布韦片在<12岁的儿童患者中的安全性和疗效。尚无<12岁儿童患者的有关数据。

【老年用药】

在HCV感染患者中进行的群体药代动力学分析表明，在所分析的年龄范围内（18至80岁），年龄对来迪派韦、索磷布韦和GS-331007的暴露量没有临床相关影响。来迪派韦索磷布韦片的海外临床研究包括235名年龄为65岁及以上的受试者。

【药物相互作用】

由于来迪派韦索磷布韦片含来迪派韦和索磷布韦，单独使用这些活性成分时发现的任何相互作用均可能在使用来迪派韦索磷布韦片时发生。

来迪派韦索磷布韦片影响其他药品的可能性

来迪派韦是药物转运体P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的一种体外抑制剂，可能增加这些转运体的合用底物的肠吸收。

其他药品影响来迪派韦索磷布韦片的可能性

来迪派韦和索磷布韦是药物转运体P-gp和BCRP的底物，而GS-331007不是。

强效P-gp诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）可能会显著降低来迪派韦和索磷布韦的血浆浓度，导致来迪派韦索磷布韦片疗效降低，因此在使用来迪派韦索磷布韦片时应禁用此类药品（参见【禁忌】）。肠内中度P-gp诱导剂类药品（如奥卡西平）可能会降低来迪派韦和索磷布韦血浆浓度，导致来迪派韦索磷布韦片疗效降低。使用来迪派韦索磷布韦片时不推荐合用此类药品（参见【注意事项】）。与能够抑制P-gp和/或BCRP的药品合用可能会增加来迪派韦和索磷布韦的血浆浓度，但不会增加GS-331007的血浆浓度；来迪派韦索磷布韦片可以与P-gp和/或BCRP抑制剂合用。预计不会与来迪派韦索磷布韦片发生由CYP450或UGT1A1酶介导的具有临床意义的药品相互作用。

接受维生素K拮抗剂治疗的患者

由于在来迪派韦索磷布韦片治疗期间肝功能可能会有变化，因此建议对国际标准化比值(INR)进行密切监测。

来迪派韦索磷布韦片与其他药品之间的相互作用

表6提供了已经确定的或者可能具有临床意义的药品相互作用列表（其中最小二乘方几何平均值[GLSM]比的90%置信区间[CI]标示如下：在预先确定的等效性界限范围之内“↔”，高于此范围“↑”或低于此范围“↓”）。所述药品相互作用基于使用来迪派韦索磷布韦片或来迪派韦和索磷布韦作为单独药物开展的研究而确定，或是使用来迪派韦索磷布韦片时预测的可能发生的药品相互作用。此表并未包含全部内容。

表6：来迪派韦索磷布韦片与其他药品之间的相互作用

a.研究药品单独或联合用药的合用药物药代动力学平均值比(90%CI)。无影响=1.00。

b.所有相互作用研究均在健康志愿者中进行。

c.以Harvoni给药。

d.无药代动力学相互作用的界限范围为70-143%。

e.这些药物属于能够预测到类似相互作用的类别。

f.阿扎那韦/利托那韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯，或地瑞那韦/利托那韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯与Harvoni错时给药（间隔12小时）得到相似的结果。

g.此研究在使用另外两种直接作用抗病毒药剂的情况下进行。

h.生物等效性/等效性界限范围为80-125%。

【药物过量】

来迪派韦和索磷布韦的最高记录剂量分别为连续10天每日两次120mg和单次剂量1,200mg。在这些健康志愿者研究中，未在这些剂量水平下观察到不良作用，且不良反应的报告频率和严重程度与安慰剂组相似。尚不清楚更高剂量产生的影响。

来迪派韦索磷布韦片药物过量无特定解毒剂。如果发生药物过量，必须监测患者是否有毒性迹象。来迪派韦索磷布韦片药物过量的治疗需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。由于来迪派韦与血浆蛋白的结合率较高，因此血液透析不太可能显著清除来迪派韦。血液透析可以有效地清除索磷布韦的主要循环代谢产物GS-331007，提取率为53%。

【临床试验】详见说明书

【贮藏】30℃以下保存。

【包装】

高密度聚乙烯(HDPE)瓶，配有带感应活性铝箔内衬的聚丙烯连续螺纹防

儿童开启瓶盖，内含28片薄膜衣片并有硅胶干燥剂和聚酯棉塞。

每盒内含有1瓶，每瓶含28片薄膜衣片。

【有效期】48个月

【生产企业】GileadSciencesIrelandUC