【商品名】代丁

【通用名】阿德福韦酯片

【汉语拼音】ADeFuWeiZhiPian

【英文名】Adefovir Dipivoxil Tablets

【成份】

化学名称：9-[2 - [双(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤。

辅料名称：微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅。

【性状】本品为类白色片。

【适应症】本品适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

【用法用量】口服。患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。

成人（18～65岁）本品的推荐剂量为每日1次，每次10mg（1片），饭前或饭后口服均可。

治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。

患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。

【不良反应】

国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。国内临床研究中不良反应为白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）和脱发（中度）。临床研究中发现1例严重不良事件，为服用本品治疗29周后的1例急性粒细胞白血病M3型。经研究判断与本品无关。在阿德福韦酯上市后，已有下述可能的不良反应报告，代谢及营养异常：低磷血症，肌酸磷酸激酶升高；肌肉与结缔组织异常：肌病，骨软化（表现为骨痛和偶发的骨折）均与近曲肾小管病变有关；消化系统异常：肺腺炎；肾脏及泌尿系统异常：肾功能衰竭、近曲肾小管病变，范可尼综合征；肝胆系统损害：肝转氨酶升高，肝区疼痛；皮肤及其附件系统损害：皮疹，瘙痒；中枢及外周神经系统损害：头晕；神经紊乱：失眠。

【注意事项】

1、病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗；

2、长期服用阿德福韦酯（每日10mg）可能导致迟发型肾毒性（特征为迟发型血清肌酐逐渐升高和血清磷降低）。所有患者在阿德福韦酯治疗过程中都要监测肾功能，这一点非常重要。对于肾功能障碍、潜在肾功能障碍风险或者正在使用对肾功能有影响的药物（如环孢素、他克莫司、氨基糖甙类、万古霉素和非甾体抗炎药）的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗尤易引起肾功能损害，这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。

长期服用阿德福韦酯引起的骨软化发生周期长，病程进展缓慢，多为长期用药后发生，一般发生时间3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施可能会发展为骨软化症，主要表现为骨痛、行动困难、骨折等，临床应告知患者在服用阿德福韦酯时可能出现的低磷血症及骨软化，嘱其定期监测肾功能和血清磷·，必要时采取停药或相关对症治疗等措施。

患者如果出现骨痛、行动困难、骨折、足跟痛、腰酸腿痛、行走障碍、四肢无力、体重减轻等症状，请及时就医。

3、使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯，会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用，也许会出现HIV耐药；

4、单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件；

5、因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

6、对既往乙肝病毒感染患者，服用含甲氨蝶呤或利妥昔单抗的药物有乙肝病毒再激发的潜在风险。

【禁忌】阿德福韦酯禁止用于已证实对本品的任何组分过敏的病人。

【药物相互作用】

阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（＞4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。

阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。

10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特性都不改变。

10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。

【孕妇及哺乳期妇女用药】未对孕妇和阿德福韦酯对HBV母婴传播的影响进行研究，因此，应对婴儿进行免疫，阻止婴儿感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁，哺乳期妇女使用本品应避免授乳。

【儿童用药】阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。

【老年用药】阿德福韦酯在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。

【药物过量】

每日服用代丁500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道副反应。如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。

如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。

【药理毒理】

药理作用：

作用机制：阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制 HBV DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。

抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，名正抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5μM。

耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。 rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0 /629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。

交叉耐药性：在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V，rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对名正敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，名正酯也显示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位数为4.3log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对名正敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。

毒理研究：

慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3～10倍。

遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。

生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的 23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。

致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。

【药代动力学】

文献报道：健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。口服阿德福韦酯的生物利用度为59 %。服用0.58-4.00h（中值=1.75h）时，阿德福韦最大血药浓度（Cmax）为1.84±6.26ng/ml。AUCo→∞为220±70.0ng.h/ml。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25μg/ml时体外与人血浆或血清蛋白结合≤ 4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9ml/kg。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg达稳态，24h从尿中回收阿德福韦45%。

健康中国男性受试者空腹口服单剂量10mg阿德福韦酯的研究结果分别为：AUCo→1为（224.75±69.67）ng.h/ml，AUCo→∞为（251.01±75.43）ng.h/ml，Cmax为（21.24±7.87）ng/ml，Tmax为（1.97±0.99）h，T1/2为（9.68±5.01）h。与国外结果相近似。

轻度肾损害（肌酐清除率>50ml/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人（肌酐清除率<50ml/min）或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔（见下表）。

【贮藏】阴凉处（不超过20℃），密封保存。

【包装】口服固体药用高密度聚乙烯瓶，密封，内加硅胶干燥剂。14片/瓶

【有效期】24个月

【生产企业】天津药物研究院药业有限责任公司