【产品名称称】富马酸比索洛尔片

【英文名】Bisoprolol Fumarate Tablets

【汉语拼音】FuMaSuanBiSuoLuoErPian

【成份】本品主要成分为富马酸比索洛尔。

【性状】本品为黄色圆形薄膜衣片。

【适应症】

高血压、冠心病(心绞痛)。

伴有左心室收缩功能减退(射血分数≤35%，根据超声心动图确定)的中度至重度慢性稳定性心力衰竭。在使用本品前，需要遵医嘱接受ACE抑制剂、利尿剂和选择性使用强心甙类药物治疗。

【用法用量】

对于所有适应症：

应在早晨并可以在进餐时服用本品。用水整片送服，不应咀嚼。

本品需按医生处方使用。

高血压或心绞痛的治疗：

通常每日1次，每次5mg富马酸比索洛尔。轻度高血压患者可以从2.5mg富马酸比索洛尔开始治疗．如果效果均不明显，剂量可增至每日一次，每次10mg富马酸比索洛尔。

本品剂量应根据个人情况进行调整，应特别注意脉搏和治疗效果。

本品宜长期用药。无医嘱不可改变本药的剂量，也不宜终止服药。如需停药时，应逐渐停用，不可突然中断。缺血性心脏病患者尤需特别注意。

慢性稳定性心力衰竭的治疗：

慢性稳定性心力衰竭患者，6周内无急性心力衰竭发作且近2周内基础治疗没有改变。在接受比索洛尔治疗前首先接受合适剂量的ACEI（或若ACEI不耐受可按受其它血管扩张药物治疗）、利尿剂及选择性使用强心苷类药物的治疗。

建议在有治疗慢性心力衰竭经验的医生指导下使用本品。

使用比索洛尔治疗慢性稳定性心力衰竭应从低剂量开始，按以下方案逐渐增加剂量：

*1.25mg，每日一次．用药1周，如果耐受性良好，则增加至

*2.5mg，每日一次，继续用药1周，如果耐受性良好，则增加至

*3.75mg，每日-次，继续用药1周，如果耐受性良好，则增加至

*5mg，每日一次，继续用药4周，如果耐受性良好．则增加至

*7.5mg，每日一次，继续用药4周，如果耐受性良好，则增加至

*10mg，每日一次，作为维持治疗。

在首次服用1.25mg治疗后，患者应接受大约4小时的观察（特别是血压、心率、传导障碍、心力衰竭恶化迹象）。

最大推荐剂量为10mg，每日1次。

如发生不良反应，应避免使用最大剂量治疗。必要时应在现用剂量的基础上逐渐减量。如有必要可中断治疗，在适当时重新使用本品进行治疗。在剂量递增期问，一旦出现心力衰竭恶化或不耐受现象，建议首先减少比索洛尔剂量，或必要时立即停药（如果出现严重低血压、心力衰竭恶化伴有急性肺水肿、心源性休克、症状性心动过缓或房室传导阻滞）。

使用本品治疗慢性稳定性心力衰竭应长期用药。

接受比索洛尔治疗不建议突然停药，以免引起暂时性的心力衰竭恶化。如需停药，应每周逐渐将剂量减半。

肝肾功能不全者：

轻中度肝、肾功能不全的患者通常不需要调整剂量。晚期肾功能衰竭(肌酐清除率< 20ml/min)和严重肝功能异常的患者，每日剂量不得超过10mg。

肾透析患者使用比索洛尔的经验有限；但是，无证据表明需要更改剂量方案。

用于慢性稳定性心力衰竭：

在慢性稳定性心力衰竭并伴肝或肾功能损伤的患者中，没有关于比索洛尔的药代动力学的信息。因此在这些人群中进行剂量调整，应特别小心。

【药理毒理】

药理学：

比索洛尔是一种高选择性的β1-肾上腺受体拮抗剂，无内在拟交感活性和膜稳定活性。比索洛尔对支气管和血管平滑肌的β1-受体有高亲和力，对支气管和血管平滑肌和调节代谢的β2-受体仅有很低的亲和力。因此，比索洛尔通常不会影响呼吸道阻力和β2-受体调节的代谢效应。比索洛尔在超出治疗剂量时仍具有β1-受体选择性作用。

对照的临床研究表明，每天10mg剂量的比索洛尔与每天100mg阿替洛尔，100mg美托洛尔或160mg普萘洛尔的效果相当。

比索洛尔无明显的负性肌力效应。

口服比索洛尔3—4小时后达到最大效应。由于半衰期为10—12小时，比索洛尔的效应可以持续24小时。比索洛尔通常在2周后达到最大抗高血压效应。

比索洛尔通过阻滞心脏β-受体而降低机体对交感肾上腺素能活性的反应，引起心率减慢，心肌收缩力降低，从而降低心肌耗氧量，对冠心病引起的心绞痛有益。

急性服用比索洛尔降低心率和搏出量，从而降低心输出量和耗氧量。长期服用比索洛尔，可以降低开始服药时增强的外周阻力。另外β-受体阻滞剂也可通过降低血浆肾素活性而降低血压。

毒理学：

动物急性毒性、短期毒性（4周）和长期毒性（长达12个月）研究表明，比索洛尔无特异的和不可逆的器官和组织损伤，即比索洛尔特定剂量下没有表现出毒性。没有发现细胞毒性，致突变活性和致癌性。

大鼠的生殖毒性研究表明，比索洛尔不影响大鼠的生殖能力和一般生殖行为。

【药代动力学】

比索洛尔从胃肠道几乎完全被吸收(>90%)。由于肝脏首过效应很小(<10%)，故其表现出高达约90%的生物利用度。比索洛尔的血浆蛋白结合率约为30%．分布容积为3.5升／公斤，总清除率约为15升／小时。每天一次给药后血浆半衰期为10—12小时，在血浆中可维持24小时。

比索洛尔通过两条途径从体内排出。50%通过肝脏代谢为无活性的代谢产物然后从肾脏排出，剩余50%以原形药的形式从肾脏排出。由于药物从肾脏和肝脏清除的比例相同，轻中度肝、肾脏功能异常患者不需要进行剂量调整。对于慢性稳定性心力衰竭伴有肝功能受损或肾功能不全的患者的药代动力学尚无研究。

比索洛尔的动力学为线性，与年龄无关。

与健康志愿者比较，慢性心力衰竭患者(NYHA III级)的血浆比索洛尔水平较高，半衰期延长。每天口服10mg后达稳态时的最大血浆浓度为64± 21ng／ml．半衰期为17±5小时。

【不良反应】

非常常见（发生率高于1/10），常见（≥1/100至＜1/1O），不常见（≥1/1000至＜1/100），少见（≥1/10000至1/1OOO），非常少见（＜1/10,000）。

神经疾病

不常见：抑郁、睡眠障碍

少见：梦魇、幻觉

神经系统疾病

常见：头晕*、头痛*

少见：晕厥。

眼睛疾病

少见：泪流减少

非常少见：结膜炎

耳和迷路疾病

少见：听觉障碍。

心脏疾病

非常常见：心动过缓（在慢性心力衰竭患者中）。

常见：之前存在的心力衰竭恶化（在慢性心力衰竭患者中）

不常见：房室传导阻滞、之前存在的心力衰竭恶化（在高血压或心绞痛患者中）、心动过缓（在高血压或心绞痛患者中）

血管疾病

常见：四肢冰冷或麻木感、低血压

不常见：直立性低血压。

呼吸、胸膈和纵膈疾病

不常见：有支气管哮喘或呼吸道阻塞病史的患者，可引起支气管痉挛。

少见：变态反应性鼻炎。

胃肠道疾病

常见：胃肠道不适，例如恶心、呕吐、腹痛．腹泻、便秘

肝胆疾病

少见：肝炎

皮肤和皮下组织疾病

少见：超敏反应，例如：瘙痒、红斑，皮疹等

非常少见：脱发、与β受体阻滞剂联用可能引起或加重皮癣、或导致皮癣样皮疹。

肌肉骨骼和结缔组织疾病

不常见：肌肉无力、肌肉痉挛

生殖系统和乳腺疾病

少见：性功能障碍

全身系统和乳腺疾病

常见：无力（慢性心脏衰竭患者）、疲乏*

不常见：无力（高血压或心绞痛患者）

检查

少见：甘油三酯升高、肝酶升高（ALT、AST）

仅应用于高血压或者心绞痛：

*这些正传特别会在治疗开始时发生。他们一般为轻度并且通常在1-2周内消失。

治疗慢性稳定性心力衰竭的临床数据：下表列出CIBISII临床试验中安慰剂和比索洛尔不良事件发生情况。无论是否因果关系均记录了所有的不良事件。每个不良事件在每个试验人群中发生率至少达5%，每个患者在发生不良事件时仅记录1次。

上市后治疗稳定性心力衰竭的资料：

尚无比索洛尔上市后治疗慢性稳定性心力衰竭的资料。

【注意事项】

用于慢性稳定性心力衰竭

使用比索洛尔治疗稳定型慢性心力衰竭必须从特殊的剂量递增期开始，同时应进行定期的监测。

用于所有适应症

特别是在患有缺血性心脏病的患者中，比索洛尔的治疗不得突然停止，除非特别指明，因为这可能导致心脏状态的短暂性恶化。

以下情况使用本品时应特别注意：

1.支气管痉挛（支气管哮喘；呼吸道梗阻疾病）

2.糖尿病患者血糖水平波动较大时；可能会掩盖低血糖症状

3.严格禁食

4.有严重过敏史

5.正在进行脱敏治疗，与其他β受体阻滞剂一样，比索洛尔可能会升高过敏原的敏感性和过敏反应的严重程度。肾上腺素治疗可能并不总是产生预期的治疗效果。

6.I度房室传导阻滞

7.变异型心绞痛

8.外周动脉闭塞疾病（症状可能加重，特别是在治疗开始时）

9.在进行全身麻醉的患者中，须告知麻醉师患者是否在使用β受体阻滞剂。如果认为有必要在术前停止β受体阻滞剂治疗，需要逐渐减量，并且在麻醉前48小时完成。

尚无比索洛尔治疗心力衰竭并伴有下列疾病或条件的治疗经验：

?胰岛素依赖型（Ⅰ型）糖尿病

?严重肾功能损害

?重度肝功能损害

?限制型心肌病

?先天性心脏病

?有显著血流动力学改变的器质性瓣膜病

?3个月内发生过心肌梗死

支气管哮喘和其它慢性阻塞性肺部疾病患者使用本品时可能会引起相应的症状，所以应该同时给予支气管扩张治疗。哮喘患者使用本品偶见呼吸道阻力增加，因此应增加β2-受体激动剂的剂量。

和其它β-受体阻滞剂一样，比索洛尔可能增加机体对过敏原的敏感性和加重过敏反应，此时肾上腺素治疗不一定会产生预期的治疗效果。

患有牛皮癣或有牛皮癣家族史的病人，只是在慎重考虑利／弊之后，方可决定是否应用β受体阻滞剂（如富马酸比索洛尔片）。

嗜铬细胞瘤患者仅在使用α-受体阻滞剂后才能服用比索洛尔进行治疗。

使用比索洛尔治疗可能掩盖甲状腺毒症的症状。

除非特别指明，否则使用比索洛尔进行治疗时不得突然停药。

由于本品的降压作用存在个体差异，应用本品可能会减弱病人驾车或操纵机器的能力。尤其在开始服药、增加剂量，以及与酒精同服时更应注意。

运动员慎用。

【禁 忌】

比索洛尔禁用于以下患者：

1、急性心力衰竭或处于心力衰竭失代偿期需用静注正性肌力药物治疗的患者；

2、心源性休克者；

3、二度或三度房室传导阻滞者（未安装心脏起搏器）；

4、病窦综合症患者；

5、窦房阻滞者；

6、引起症状的心动过缓者，治疗开始时心率少于60次/分钟；

7、症状性低血压

8、严重支气管哮喘或严重慢性肺梗阻的患者；

9、外周动脉阻塞型疾病晚期和雷诺氏综合征患者；

10、未经治疗的嗜铬细胞瘤患者；

11、代谢性酸中毒患者；

12、已知对比索洛尔及其衍生物或本品任何成分过敏的患者。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇：

比索洛尔可能损害孕妇和／或胎儿／新生儿。一般情况下，β-肾上腺素受体拮抗剂能够降低胎盘灌注，而胎盘灌注与发育迟缓、子宫内死亡、吸收和早产有关；在胎儿和新生儿，可能发生低血糖和心动过缓等不良反应。如果必须使用β-肾上腺素受体阻滞剂，选择性的β1-肾上腺素受体阻滞剂较为理想。

除非明确了必须使用，否则孕妇不应使用比索洛尔。如果必须应用比索洛尔进行治疗，应该监测子宫胎盘血流量和胎儿的生长情况。一旦发现对孕妇和胎儿产生有害的作用，应该选择其它的治疗方法。必须对新生儿进行严密监测，出生后的前3天最易发生低血糖和心动过缓等症状。

哺乳期妇女：

本品是否经人乳排泄尚不清楚，因此，不建议哺乳期妇女应用比索洛尔进行治疗。

【儿童用药】尚无儿科华智能和应用比索洛尔的经验，因此不推荐本品用于儿童。

【老年用药】不需要调整剂量。

【药物相互作用】

不建议联合用药：

用于慢性稳定性心力衰竭

I类抗心律失调制剂

可能会增强对房室传导时间的影响以及增加负性肌力作用。

用于所有适应症

钙离子拮抗剂对收缩力单核房室传导产生负性影响，包括维拉帕米类和地尔硫卓类，后者影响程度较轻。

对接受β-受体阻滞剂治疗的患者给予静脉注射维拉帕米可能会导致严重的低血压和房室传导阻滞。

作用于中枢的降压药：联合使用中枢性降压药可能会导致心率降低和心输出量减少，以及血管扩张。突然停用，可能会增加“反跳性高血压”的风险。

需要谨慎使用的联合用药

用于高血压或者心绞痛

可能会增强对房室传导时间的影响以及增加负性肌力作用。

用于所有适应症

二氢吡啶类钙离子拮抗剂：

联合使用可能会增加血压的风险，并且在不能排除衰竭的患者中增加心室泵功能恶化的风险。

III类抗心律失常药物：

可能会延长房室传导时间

拟副交感神经药物：

联合使用可能会延长房室传导时间和增加心动过缓的风险。

其他β-受体阻滞剂（例如：用于青光眼治疗的滴眼剂）：

可能增加比索洛尔的全身性影响。

胰岛素和口服糖尿病药物。

增加降血糖作用。β肾上腺素受体阻滞剂可能会掩盖低血糖症状。

麻醉剂：

反射性心动过速弱化以及增加低血压的风险。

洋地黄糖苷类：

延长房室传导时间，降低心率。

非甾体抗炎药（NSAID）：

NSAID可能会降低比索洛尔的降压作用

β肾上腺素受体激动药：

与比索洛尔联合使用可能会降低两种制剂的作用

激活β-和α-肾上腺素受体的肾上腺素受体激动药。

与比索洛尔联合使用可能会导致血压升高

与降压药以及其他有潜在降压功效的药物联合使用时可能会增加低血压的风险。

联合用药时需要考虑

甲氟喹：

增加心动过缓的风险

单胺氧化酶抑制剂（除了MAO-B抑制剂以外）

增强β受体阻滞剂的降压作用，但是也有高血压危象的风险。

【药物过量】

β-肾上腺素受体拮抗剂最常见的药物过量反应为心动过缓，低血压，支气管哮喘，急性心功能不全和低血糖。目前仅有少数比索洛尔药物过量(最大2000 mg)的报道，患者出现心动过缓和／或低血压，所有的病人均恢复。对单次高剂量比索洛尔敏感性的个体差异很大。

通常发生药物过量，应该及时停药并给予支持性的对症治疗。有限的资料表明比索洛尔很难被透析除去。基于预期的药理学作用和其它β-受体阻滞剂的经验，当临床需要时可以考虑以下处理方法 ：

心动过缓 ：静注阿托品。如果效果不好，可以小心给予异丙肾上腺素或其它正性变时性药物。有些情况下，应通过静脉植入心脏起搏器。

低血压： 应静注补充液体及应用血管升压药物，静注高血糖素有益。

房室传导阻滞(二度或三度) ：应细心监护患者，适当静脉滴注异丙肾上腺素或通过静脉植入心脏起搏器。

急性心衰加剧 ：静注利尿剂、正性肌力药物及扩血管药物。

支气管痉挛 ：应用支气管扩张剂进行治疗，如异丙肾上腺素，β2-拟交感神经药和/或氨茶碱。

低血糖 ：静注葡萄糖。

【包装规格】铝铝包装，10片/盒

【贮藏】遮光，密封，室温保存。

【有效期】48个月

【生产企业】Salutas Pharma GmbH

【分包装企业】山德士（中国）制药有限公司